Evolusi Spike Protein (S-Protein) Coronavirus

     Spike protein coronavirus merupakan protein fusi membran kelas I, yang mengarahkan coronavirus masuk ke sel host melalui ikatan dengan reseptor pada permukaan sel host kemudian melakukan fusi membran virus dan host. Spike protein ada dalam dua konformasi yang berbeda: spike trimerik prefusi yang memiliki tiga kepala pengikat reseptor S1 dan membran fusi trimer S2, dimana trimer postfusi S2 merupakan bundle enam-helix dengan fusion peptide yang terekspos. Transisi spike protein dari fase prefusi menjadi postfusi diatur oleh berbagai macam faktor yang menjadi pemicu. Baik pengenalan reseptor maupun fusi membran memiliki peran yang sangat penting dalam menentukan jangakaun host dan tropisme jaringan dari coronavirus (Millet & Whittaker, 2015). Bagaimana struktur dan fungsi yang kompleks pada coronavirus ini mengalami evolusi?

     Pengamatan dan penentuan struktur dari domain S1 coronavirus memberikan gambaran menegnai evolusi S1 coronavirus. Penemuan bahwa S1-NTD betacoronavirus memiliki lipatan galectin mengindikasikan asal host dari S1-NTD coronavirus. Sementara itu, asal dari S1-CTD masih sedikit dipahami. S1-CTD alphacoronavirus dan galectins host juga memiliki kemiripan satu sama lain pada topologi struktur di bagian lipatan β-sandwich (gambar 1a), meskipun kesamaan ini kurang signifikan antara S1-NTD dan galectin host. Lipatan β-sandwich umum dijumpai dan merupakan struktur yang stabil, namun demikian dua lipatan β-sandwich dengan topologi struktural yang saling berhubungan dapat mengindikasikan leluhur yang sama ketika konstituen β-strands dalam jumlah yang signifikan terhubung dengan rangkaian dan urutan yang sama. Dengan demikian, terdapat kemungkinan bahwa S1-CTD dan host galectins memiliki hubungan evolusi. Salah satu skenario yang mungkin adalah setelah S1-NTD dihasilkan melalui penangkapan gen, S1-CTD dihasilkan melalui duplikasi gen dari S1-NTD (gambar 1b). S1-CTD menunjukkan evolusi dengan perubahan yang lebih cepat, sebagai bukti dari perbedaan struktur tersier antara S1-CTD alphacoronavirus dan betacoronavirus. Hal ini mungkin berhubungan dengan bagian paling atas pada trimer spike prefusi, yang merupakan bagian paling menonjol dan terekspos dari virion. Sehingga, S1-CTD berusaha secara selektif untuk menghindari sistem imun host. Hasil dari evolusi yang cepat pada S1-CTD dapat menghilangkan secara permanen jejak evolusi tersebut, kecuali pada beberapa informasi yang terbatas pada topologi struktural. Apakah S1-CTD berasal dari galectin host atau bukan, struktur dua-domain pada S1 memberikan coronavirus dua recetor-binding domain (RBD) yang potensial: S1-NTD yang lebih terkonservasi secara struktural dan fungsional mengikat molekul gula sebagai reseptor, sedangkan S1-CTD yang berevolusi secara agresif memanfaat reseptor protein yang lebih baru (gambar 1b).

Gambar 1. Hipotesis evolusi spike protein (S-Protein) coronavirus

     Gambar di atas menunjukkan spike coronavirus. Gambar 1(a) perbandingan struktural antara human galectin dan S1-CTD alphacronavirus HCoV-NL63, baik gamabaran dengan Cryo-EM maupun topologi struktural kedua protein tersebut memiliki kesamaan struktur sub-inti yang diberi background dengan warna abu-abu. Sedangkan pada gambar 1(b) tampak hipotesis evolusi dari spike protein coronavirus. Singkatan yang digunakan antara lain HCoV-NL63 (human coronavirus NL63), IC (intracellular tail), S1-CTD (S1-C terminal domain), S1-NTD (S1-N terinal domain), dan TM (transmembran anchor)).

     Kesamaan struktural dan fungsional antara S2 coronavirus dan protein fusi membran virus kelas I lainnya sangat signifikan. Protein-protein tersebut ada dalam bentuknya pada fase prefusi dan postfusi. Struktur prefusi dapat dipicu oleh berbagai macam cara, sehingga mengalami penyusunan ulang serta perubahan konformasi, dan transisi menjadi struktur postfusi bundle enam-helix yang serupa dengan fusion peptide yang terekspos.  Meskipun tidak dapat dipastikan bahwa mekanisme fusi membran yang sama mengalami evolusi secara independen pada virus tersebut, kompleksitas mekanisme ini mengindikasikan bahwa protein fusi membran virus kelas I mungkin memiliki leluhur evolusioner yang sama (Li, 2016).

     Oleh karena coronavirus harus memasuki sel untuk melalukan replikasi, fusi membran merupakan fungsi sentral dari spike coronavirus. Pengenalan reseptor, dapat secara spesifik menempelkan coronavirus pada permukaan sel host dan memposisikan spike dalam jarak yang dapat menarik target membran host. Spike dari strain neurotropik MHV-JHM dapat memediasi masuknya virus ke dalam sel host secara independen atau tidak bergantung pada reseptor, untuk sel yang tidak mengekpresikan reseptor, mengindikasikan bahwa ikatan pada reseptor dapat dielakkan pada situasi yang ekstrim (Miura et al., 2006). Dengan demikian, bentuk primordial dari spike protein coronavirus dapat mengandung hanya S2 saja (gambar 1b). Primordial spike tersebut dapat berfungsi secara tidak efisien karena virus harus berdifusi secara tidak spesifik dalam jarak yang dekat dengan sel target sehingga fusi membran dapat terjadi. Pada tahap selanjutnya, spike akan melakukan evolusi dengan memiliki struktur S1-NTD galectin-like melalui penangkapan gen, yang mampu meningkatkan efisiensinya dalam membantu masuknya virus ke dalam sel host. Kemudian, spike protein akan mengalami evolusi dengan membentuk S1-CTD melalui duplikasi gen atau mekanisme lainnya, meningkatkan kemampuannya dalam mengenali reseptor (Li, 2012). Dengan memahami struktur dan fungsi dari spike protein coronavirus serta evolusinya dapat meningkatkan pemahaman asal mula virus dan hubungan evolusioner antara virus dan sel host.

Edit: 31 Maret 2020

Referensi:

• Li, F. 2012. Evidence for a common evolutionary origin of coronavirus spike protein receptor-binding subunits. J Virol. 86:2856–58.
• Li, F. 2016. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins. Annu Rev Virol. 3(1):237–261.
• Millet, J. K., Whittaker, G. R. 2015. Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis. Virus Res. 202:120–34.
• Miura, T. A., Travanty, E. A., Oko, L., Bielefeldt-Ohmann, H., Weiss, S. R., et al. 2008. The spike glycoprotein of murine coronavirus MHV-JHM mediates receptor-independent infection and spread in the central nervous systems of Ceacamla^−/− mice. J Virol. 82:755–63.