Instabilitas Genomik dan DNA Repair Gene

Struktur Tumor Suppressor Gene (TSG) p53

     Sel-sel kanker memiliki beberapa karakteristik seperti ketergantungan terhadap sinyal regulatoris positif, sedikitnya respon terhadap sinyal penghambat pertumbuhan, proliferasi yang tidak terbatas, resisten terhadap apoptosis, kemampuan untuk medapatkan oksigen dan nutrisi dengan angiogenesis, dan kemampuan untuk metastasis (Hanahan & Weinberg, 2000). Penyebab dari terbentuknya fenotip ganas diakibatkan karena mutasi pada 2 kelas gen yaitu proto-onkogen dan tumor suppressor genes (TSG) melalui beberapa tahapan proses (Kinzler & Vogelstein, 1996). Sebagian besar mutasi yang menyebabkan perkembangan sel kanker bersifat somatis (misalnya muncul selama perkembangan tumor dan hanya ada pada sel neoplastik). Terdapat hanya sedikit fraksi mutasi pada sel germinal yang berkembang menjadi neoplasia.

     TSG merupakan gen yang mengalami inaktivasi pada mutasi germinal atau somatik pada kanker (Macleod, 2000). Terdapat dua jenis dari gen penghambat, yaitu gatekeepers dan caretakers (Levitt & Hickson, 2002). Gatekeepers bekerja secara langsung dalam meregulasi proliferasi sel atau apoptosis atau keduanya, serta membatasi kecepatan tumorigenesis, misalnya gen Adenomatous Poliposis Coli pada tumorigenesis kolorektal (Fodde et al., 2001) atau gen RB pada retinoblastoma. Caretakers menginaktivasi mutasi pada sel kanker, tidak secara langsung meregulasi proliferasi sel. Mutasi menyebabkan percepatan konversi dari sel normal menjadi sel neoplastik melalui peningkatan frekuensi mutasi pada gen seluler lainnya, khususnya gen yang menentukan kecepatan perkembangan tumor (Levitt & Hickson, 2002). Terdapat kesulitan dalam membedakan gen yang mengatur pertumbuhan seperti TSG dan DNA-repair.

Karakteristik Sel Tumor: Perubahan Genom, Heterogenitas Sel, dan Instabilitas Genetik

     Hubungan antara kerusakan DNA dan perbaikan pada karsinogenesis mejadi bukti bahwa zat atau senyawa yang dapat menyebabkan kaner – karsinogen – dapat juga menjadi mutagen yang merubah sekuens DNA. Efek senyawa kimia karsinogenik, radiasi ultraviolet, atau radiasi pengion pada pertumbuhan tumor dapat diukur berdasarkan kerusakan DNA yang disebabkan dan kesalahan yang ditimbulkan pada DNA selama sel berusaha memperbaiki kerusakan tersebut. Hal ini menjadi dasar bahwa pengaruh kerusakan DNA endogen terhadap kanker semakin dipahami secara lebih luas (Hoeijmakers, 2001).

     Perubahan genom yang beragam seperti aneuploid, delesi, translokasi, amplifikasi, dan mutasi titik merupakan karakteristik dari sel tumor. Meskipun mutasi bukan merupakan proses satu-satunya yang mempengaruhi pertumbuhan tumor – respon imun, hormonal, ekspresi gen, dan interaksi sel – hal tersebut merupakan hal yang diperkirakan paling mempengaruhi progresi tumor (Frank & Nowak, 2004). Foulds et al. mengeluarkan postulat bahwa dinamika model tumor dimana instabilitas dapat menyebabkan peningkatan kecepatan mutasi yang pada akhirnya menyebabkan progresi dari stadium awal penyakit (Loeb et al., 2003). Untuk menunjukkan perbedaan antara sedikitnya mutasi pada sel normal dan alterasi dalam jumlah besar yang terdeteksi pada sel tumor, Loeb mengusulkan hipotesis fenotip mutator (Loeb, 1991). Loeb berargumentasi bahwa langkah awal pada progresi tumor adalah ekspresi fenotip mutator yang berasal dari mutasi pada gen yang secara normal mengatur kesesuaian sintesis DNA dan kecukupan DNA repair. Mutasi pada gen stabilitas genetik tersebut selanjutnya dapat menyebabkan mutasi tambahan pada genome yang mengatur pertumbuhan dan gen yang berperan dalam menjaga stabilitas DNA. Instabilitas dapat dilihat dari munculnya tampakan sel heterogen yang dapat dikategorikan berdasarkan fenotipnya seperti kemampuan angiogenesis, potensi metastasis, resistensi obat, serta kemampuan menhindari respon imun (Capella et al., 2008).

     Identifikasi dari aberasi pada mismatch repair (MMR) genes yang bertanggung jawab terhadap instabilitas mikrosatelit (microsatellite instability/MSI) pada subset tumor kolorektal merupakan contoh dari fenotip mutator yang berperan pada progresi tumor (Ionov et al., 1993). Berdasarkan analogi dari MSI, Michor et al. mengusulkan postulat adanya instabilitas kromosom pada sebagian besar kasus tumor kolorektal yang sporadik. Meskipun demikian, mekanisme yang mendasari instabilitas genetik jenis ini masih belum diketahui walapun peran mutasi APC (Adenomatous Polyposis Coli) telah diusulkan sebelumnya. Peran dari instabilitas genetik pada tumorigenesis masih menjadi kontroversi sebagaimana telah diusulkan bahwa akumulasi mutasi dapat terjadi secara eksklusif tanpa adanya pertambahan kecepatan mutasi (Sieber et al., 2005). Postulat lain menyebutkan bahwa dinamika yang khusus pada stem cell – yang memiliki sistem DNA repair minimal cenderung mengalami apoptosis – merupakan hal penting dalam memahami dinamika tumor secara komprehensif (Cairns, 2002).

Edit: 26 Feb 2020

Referensi:

• Cairns J. 2002. Somatic stem cells and the kinetics of mutagenesis and carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 99:10567 – 10570.
• Fodde, R., Smits, R., Clevers, H. 2001. APC, signal transduction and genetic instability in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 1:55–67.
• Frank, S.A., Nowak, M.A. 2004. Problems of somatic mutation and cancer. Bioessays. 26:291–299.
• Hanahan, D., Weinberg, R.A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell. 100:57–70.
• Capella, G., Balart, J., Peinado, M.A. 2008. Genomic Instability, DNA Repair Pathways and Cancer. In Principle of Molecular Oncology. New Jersey: Humana Press.
• Hoeijmakers, J.H. 2001. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature. 411:366–374.
• Ionov, Y., Peinado, M.A., Malkhosyan, S., Shibata, D., Perucho, M. 1993. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. Nature. 363:558–561.
• Kinzler, K.W., Vogelstein B. 1996. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell. 87:159–170.
• Levitt, N.C., Hickson, I.D. 2002. Caretaker tumour suppressor genes that defend genome integrity. Trends Mol Med.  8:179–186.
• Loeb, L.A., Loeb, K.R., Anderson, J.P. 2003. Multiple mutations and cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 100:776–781.
• Loeb, L.A. 1991. Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis. Cancer Res. 51:3075–3079.
• Macleod, K. 2000. Tumor suppressor genes. Curr Opin Genet Dev. 10:81–93.
• Michor, F., Iwasa, Y., Lengauer, C., Nowak, M.A. 2005. Dynamics of colorectal cancer. Semin Cancer Biol. 15:484–493.
• Sieber, O., Heinimann, K., Tomlinson, I. 2005. Genomic stability and tumorigenesis. Semin Cancer Biol. 15:61–66.