Ruang Lingkup Onkologi Molekuler

Translokasi gen c-myc dari kromosom 8
ke kromosom 14, t(8;14)

     Onkolgi molekuler dapat didefinisikan sebagai cabang dari ilmu kedokteran yang mempelajari kanker dari sudut pandang molekuler. Pengembangan obat-obat kanker terbaru yang berbasiskan onkologi molekuler sering dikenal dengan terminologi targeted therapies, yang menyesuaikan dengan target molekuler relevan sesuai dengan fenotip kanker tertentu. Akan tetapi peran onkologi molekuler tidak menutup kemungkinan untuk pengembangan terapi baru. Manfaat lain dalam pencegahan penyakit misalnya pengembangan metode baru untuk pencegahan primer kanker (vaksin untuk virus yang bersifat karsinogenik seperti Hepatitis B dan Human Papilloma Virus), sebagai pencegahan sekunder kanker (seperti inhibitor cyclo-oxygenase 2 (COX-2) untuk mencegah adenoma atau karsinoma kolon, atau molekul antiestrogen pada pencegahan kanker payudara). Hal ini disertai dengan penggunaannya dalam metode penginderaan molekuler terbaru, sehingga dapat mendeteksi dan menentukan sifat kunci pada sel maligna secara in vivo, serta respon sel terhadap terapi.

     Terdapat beberapa jenis penanda tumor, yaitu (1) penanda genetik pada tumor yang bersifat herediter dan tidak herediter, (2) penanda seluler dan jaringan, (3) penanda epigenetik, biasanya pada tumor yang tidak herediter, dan (4) penanda marker sirkulasi. Beberapa penanda tersebut telah rutin digunakan pada setting klinis, misalnya penanda tumor sirkulasi yang digunakan untuk menegakkan diagnosis, prognosis, dan follow up beberapa jenis kanker tertentu. Penanda seluler dan jaringan masih dalam penelitian untuk menentukan prognosis dan prediktor terhadap respon kemoterapi atau radioterapi. Penanda epigenetik bermanfaat dalam mendeteksi perubahan premaligna, misalnya pada epitel bronkial perokok berat.

     Jalur regulasi yang terlibat dalam pengaturan pertumbuhan sel, diferensiasi, dan apotosis diatur oleh sinyal intraseluler maupun ekstraseluler. Penggunaan tyrosine kinase inhibitors pada Chronic Myeloid Leukemia atau beberaa jenis tumor lain seperti gastrointestinal stromal tumor (GIST), non small cell lung carcinoma (NSCLC), renal cell carcinoma serta pengembangan antibodi monoklonal spesifik merupakan salah satu contoh pengembangan obat terbaru. Obat dengan terapi target secara umum memiliki efek samping lebih sedikit dibandingkan agen sitotoksik konvensional, dan evaluasi terhadap respon terapi perlu dilakukan.

Evolusi Kanker

     Semua sel dalam suatu organisme berasal dari satu sel, yaitu sel telur yang telah mengalami fertilisasi. Pada awal perkembangan, embrio terdiri dari 3 jenis sel, yaitu ektoderm, mesoderm, dan endoderm. Suatu organ dapat terdiri dari berbagai macam sel dan jaringan, misalnya organ hati terdiri dari sel hepatosit, sel jaringan ikat fibrosa, eritrosit, leukosit, pembuluh darah, duktus biliaris, sel saraf, sel retikuloendotelial (sel Kupffer), dan sebagainya. Metode profiling ekspresi gen modern (misalnya DNA microarrays) dapat memberikan bukti molekuler yang baik tentang keanekaragaman dan kompleksitas jaringan tersebut.

     Mekanisme yang mengatur keanekaragaman tersebut dapat mengalami kesalahan dan secara progresif dapat menyebabkan kanker. Kanker pada embrio sangat jarang terjadi, meskipun beberapa neoplasma pada anak-anak berasal ketika masih berada di dalam kandungan. Pada dewasa, kanker padat dapat berperilaku seperti “organisme parasite” yang mengikuti perintahnya sendiri, tetapi mengabaikan perintah host, serta tumbuh dan menyebar secara lokal atau metastasis jauh.

     Jaringan normal akan melestarikan mosaik yang bagus meskipun pada usia tua, hal ini mengindikasikan bahwa pada keadaan normal terdapat ‘harmoni’ di dalam jaringan, keseimbangan antara kematian dan proliferasi sel, pertukaran yang seimbang antara stroma dan epithelial sel, dan kompetisi yang sedikit atau tidak ada sama sekali antara sel yang berdekatan. Namun, menurut pandangan lama yang masih diterima secara luas saat ini, salah satu langkah paling awal dalam urutan yang mengarah ke kanker adalah munculnya fenotip yang mampu menggusur tetangga mereka (Fialkow, 1976). Hal merupakan hasil dari beberapa perubahan intrinsik pada sel (dan mutasi diduga terjadi pada waktu yang lama sebelum onkogen dan tumor suppressor gene ditemukan), yang menyebabkan sel mampu berkompetisi untuk mendapatkan wilayah, tetapi keseluruhan proses dapat diasumsikan lebih cepat dengan adanya faktor yang menyebabkan kematian sel sehingga memunculkan peluang untuk berkompetisi. Akibatnya, keseimbangan terganggu dan tumor berkembang secara bertahap.

     Perubahan intrinsik pada sel dapat menginduksi sel untuk membelah diri tanpa pengontrol, sel dapat membelah diri lebih sering atau lebih tahan terhadap kematian sel, namun demikian masih dalam teritorial normal dan tidak mengivasi jaringan sekitarnya, sehingga membentuk tumor jinak. Apabila perubahan intrinsik tersebut merusak regulasi normal yang mengatur teritori atau wilayah sel dan sel mampu metastasis secara lokal maupun ke tempat jauh, maka tumor jinak berubah menjadi kanker atau tumor ganas karena karakteristik maligna pada sel tersebut (Miguel et al., 2008).

     Oleh karena itu, monoklonalitas secara umum dipertimbangkan sebagai penanda tumor. Penanda klonal bermanfaat unutk diagnosis atau follow up progresi baik pada tumor padat maupun tumor hematologis. Metode yang lebih modern untuk penentuan klonalitas termasuk inaktivasi kromosom X (pada wanita), immunoglobulin dan reseptor sel T gene rearrangement analysis, dan translokasi atau delesi spesifik kromosom. Pada kondisi benigna (seperti benign monoclonal gammopathy), dan kondisi premaligna (seperti limfomatoid granulomatosis, limfomatoid papulosis, Langerhans cell histiocytosis, prolierasi limfoepitelial berkaitan dengan Sjörgen syndrome) dapat menunjukan rearrangement monoklonal tanpa berkembang menjadi keganasan setelah follow up dalam jangka waktu lama (Collins, 1997).

     Menurut perjalanan alamiah perubahan intrinsik yang menyebabkan kanker, pada waktu beberapa dekade yang lalu terjadi perdebatan apakah penyebab alamiah karena faktor keturunan, akibat sekunder karena mutasi atau perubahan kromosom, atau ‘epigenetik’ dikarenakan eskpresi gen yang abnormal tanpa didasari lesi genetik. Dengan demikian, meskipun karsinogen terbukti dapat menyebabkan mutasi, terdapat postulat bahwa beberapa kanker yang tidak diketahui penyebabnya memiliki kemungkinan karena agen yang tidak bersifat mutagen, akan tetapi memacu pembelahan sel dan menyebabkan kesalahan ekspresi gen (Miguel et al., 2008).

Edit: 09 Mar 2020

Referensi:

• Collins, R. D. 1997. Is clonality equivalent to malignancy: specifically, is immunoglobulin gene rearrangement diagnostic of malignant lymphoma? Human Pathology. 28: 757 – 759.
• Fialkow, P.J. 1976. Clonal origin of human tumors. Biochim Biophys Acta. 458: 283–321.
• Miguel, H. B., MaryAnn Foote, Giaccone, G., Olopade, O., Workman, P., & Antman, K. 2008. Principles of molecular oncology: Third Edition. Principles of Molecular Oncology: Third Edition.