Header Ads

Header ADS

Peran Histon Deasetilase (HDAC) pada Tumorigenesis

     Dalam jangka waktu yang lama, kanker dianggap sebagai hasil dari berbagai perubahan genetik dan genomik, seperti amplifikasi, translokasi, delesi, dan mutasi titik. Hal ini akan menyebabkan hasil akhir aktivasi onkogen dan inaktivasi tumor-suppressor gen. Namun, perkembangan kanker tidak terbatas pada perubahan genetik, tetapi mungkin juga melibatkan perubahan epigenetik. Epigenetika berkaitan dengan pewarisan informasi berdasarkan tingkat ekspresi gen, berbeda dengan genetika yang ruang lingkupnya adalah informasi yang ditransmisikan berdasarkan urutan gen. Modifikasi epigenetik utama pada mamalia, khusunya pada manusia, yaitu metilasi DNA dan modifikasi histon posttranslasional (asetilasi, metilasi, fosforilasi, dan lain sebagainya) (Ropero & Esteller, 2007).

     Hingga saat ini, metilasi DNA, khusunya silencing pada tumor-suppressor gene oleh hipermetilasi promoter, merupakan modifikasi epigenetik yang telah dipelajari secara luas pada perkembangan tumor (Esteller, 2002). Namun, selama beberapa tahun terakhir telah terdapat penelitian yang signifikan tentang keterlibatan pola modifikasi histon yang menyimpang dalam perkembangan kanker. Secara khusus, asetilasi residu lysine dari histon 3 dan histon 4 merupakan salah satu yang paling banyak dipelajari pada modifikasi ini. Tingkat asetilasi adalah hasil dari keseimbangan antara aktivitas histone acetyltransferase (HAT) dan histone deacetylase (HDAC). Tingkat asetilasi histon berperan penting dalam remodeling kromatin dan dalam regulasi transkripsi gen. Adanya lisin terasetilasi pada ekor histon berkaitan dengan keadaan kromatin yang lebih longgar dan aktivasi transkripsi gen, sedangkan deasetilasi residu lisin berkaitan dengan struktur kromatin yang lebih rapat dan represi transkripsi gen (Johnstone, 2002). Deasetilasi histon meningkatkan interaksi ionik antara histon bermuatan positif dengan DNA bermuatan negatif, sehingga menghasilkan struktur kromatin yang lebih kompak dan menekan transkripsi gen dengan membatasi aksesibilitas mekanisme transkripsi. Selain itu, asetilasi histon dikaitkan dengan fungsi genom lainnya seperti perakitan kromatin, DNA repair, dan rekombinasi (Vidanez et al., 2005).

     Selain itu, HDAC mengatur ekspresi gen dengan cara lain. Misalnya HDAC membentuk kompleks corepressor dengan reseptor nukleus tanpa adanya ligan. Studi lain meununjukkan bahwa HDAC dapat mengatur ekpresi gen dalam jumlah besar melalui interaksi langsung dengan faktor transkripsi seperti E2f, Stat3, p53, protein retinoblastoma, NF‐κB, TFIIE, dan lain-lain (Lin et al., 2006). Selain itu, HDAC tidak hanya terlibat dalam deasetilasi protein kromatin, yang dapat mengubah regulasi transkripsi gen, tetapi juga pada protein non histon, yang mengaur fungsi penting seperti homeostasis seluler (progresi siklus sel, diferensiasi, dan apoptosis) (Minucci & Pelicci, 2006).

     Sebanyak 18 enzim histon deasetilase pada mamalia telah diidentifikasi, yang dibagi menjadi 4 kelas berdasarkan homologi dengan HDAC pada ragi. Kelas I, merupakan homolog Rpd3 pada ragi, termasuk HDAC 1, 2, 3, dan 8 memiliki lokalisasi inti. Enzim ini diekspresikan secara luas pada garis sel dan jaringan manusia. Kelas II merupakan homolog dari Hda1 pada ragi dan dapat dibagi menjadi dua subkelas: IIa (HDAC 4, 7, dan 9) dan IIb (HDAC 6 dan 10). Kelas II menunjukkan ekspresi spesifik jaringan dan dapat berpindah antara nucleus dan sitoplasma, yang menunjukkan bahwa kelas HDAC ini mungkin terlibat dalam asetilasi protein non histon. Kelas III atau sirtuins (SIRT1-7) merupakan protein yang homolog dengan keluarga protein Sir2 pada ragi. Distribusi subseluler dan ekpresi jaringan spesifik pada kelas ini tidak diketahui. Kelas 4 merupakan homolog kelas I dan kelas II yang hanya terdiri dari HDAC11, yang mana kelas ini baru ditemukan. HDAC kelas I dan kelas II sensitif terhadap inhibitor HDAC klasik seperti trichostatin A (TSA), tetapi HDAC kelas III tidak sensitif terhadap inhibitor tersebut dan memerlukan koenzim NAD+ sebagai kofaktor (Ropero & Esteller, 2007).


FUNGSI BIOLOGIS DARI HISTON DEASETILASE (HDAC)

     Histon Deasetilase banyak berperan sebagai komponen kompleks multiprotein, seperti corepressor transkripsional mSin3, N-CoR, dan SMRT (Glass & Rossenfeld, 2000). Kompleks ini selanjutnya akan menarget ke daerah genom tertentu melalui interaksi dengan faktor pengikat DNA yang mencakup faktor transkripsi, reseptor nukleus, dan gen pengubah epigenetik lainnya, seperti methyl-binding protein (MBD), DNA methyl transferase (DNMT), dan Histone Methyl Transferase (HMT) seperti tampak pada gambar 1. Interaksi yang telah dikarakterisasi dengan baik adalah rekrutmen HDAC ke DNA terasetilasi melalui methyl binding protein. Contoh yang telah diteliti adalah interaksi antara HDAC dan MBD adalah MeCP2. Methyl-binding protein tersebut merekrut kompleks yang mengandung HDAC untuk memetilasi gen promoter sebagai mekanisme represi transkripsi gen (Jones et al., 1998). HDAC juga berinteraksi dengan DNA methyl transferase yang berperan dalam represi ekspresi gen. Misalnya pada sel kanker dengan absensi enzim DNMT1 terdapat peningkatan jumlah asetilasi pada histon H3 (hiperasetilasi) dan penurunan jumlah metilasi pada histon H3. Perubahan ini berkaitan dengan hilangnya interaksi antara HDAC dan heterochromatin protein HP1 dengan histon H3, sehingga terjadi peningkatan jumlah asetilasi. Data ini mengindikasikan bahwa hiperasetilasi histon tidak selalu disebabkan inaktivitas HDAC, tetapi mungkin dapat disebabkan oleh hilangnya target spesifik sekuens DNA tertentu dari HDAC. Salah satu penjelasan yang mungkin yaitu perubahan pada metilasi DNA juga menyebabkan modifikasi histon karena interaksi langsung antara berbagai enzim yang mengatur perubahan epigenetik (Espada et al., 2004). HDAC2 juga berperan dalam regulasi diferensiasi neuronal melalui interaksi langsung dengan N-terminal domain dari DNMT3b. Tatalaksana pheochromocytoma garis sel PC12 dengan HDAC inhibitors mencegah diferensiasi sel saraf yang terinduksi growth factor pada garis sel ini, sementara ekspresi yang berlebih pada N-terminal domain dari DNMT3b memfasilitasi diferensiasi (Bai et al., 2005). Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa asetilasi akan meningkatkan ekpresi gen yang menghambat diferensiasi, serta tidak adanya interaksi langsung dengan DNMT3b mungkin berperan dalam mencegah metilasi DNA yang dapat menekan ekpresi gen.


Gambar 1. Berbagai jalur rekrutmen HDAC ke promoter gen. Nukleosom dan oktamer histon digambarkan
dengan lingkaran dan DNA berwarna merah. Deasetiasi histon diinduksi oleh rekrutmen HDAC oleh berbagai
fakotr termasuk DNA methyl transferase (DNMT), methyl binding protein MeCP2, Estrogen Receptor (ER), dan
faktor transkripsi (E2F, Rb).

     Seperti yang telah disebutkan di atas, HDAC merupakan enzim kunci yang berperan dalam regulasi proses penting di dalam sel misalnya progresi siklus sel dan apoptosis. Jalur lain di mana HDAC direkrut ke DNA secara independen dari metilasi DNA melibatkan interaksi dengan faktor transkripsi dan reseptor nukleus. Berfokus pada interaksi dengan faktor transkripsi, HDAC1 dan HDAC2 terlibat dalam penekanan transkripsi yang diatur oleh retinoblastoma protein Rb melalui ikatan dengan keluarga faktor transkripsi E2F (Robertson et al., 2000). Protein E2F adalah keluarga faktor transkripsi yang terlibat dalam mengatur siklus sel. Promoter yang bergantung pada E2F mengalami represi oleh anggota dari keluarga Rb yang direkrut melalui interaksi fisik dengan protein E2F. Satu kemungkinan adalah represi dari promoter yang diregulasi E2F oleh Rb melibatkan rekrutmen HDAC ke promoter yang terdapat E2F (Brehm et al., 1998). Tatalaksana dengan TSA, suatu penghambat HDAC klasik, mencegah represi transkripsi gen yang dimediasi Rb (Siddiqui et al., 2003).

     HDAC juga berperan dalam regulasi ekspresi gen yang dimediasi oleh reseptor nukleus. Estrogen receptor (ER) merupakan superfamily besar yang memodulasi ekspresi gen yang mengatur fungsi penting dari payudara dan ovarium. HDAC1 berinteraksi dengan ER-α dan menekan aktivitas transkripsi. Interaksi antara HDAC1 dengan ER-α dimediasi oleh domain activation function-2 (AF-2) pada N-terminal domain dan DNA-binding domain dari ER-α, dan interaksi ini melemah dengan danya hormon estrogen (Kawai et al., 2003). Selain tiu, studi lain menunjukkan bahwa transkripsi gen ER diatur oleh kompleks multiprotein termasuk HDAC, DNMT, dan retinoblastoma protein Rb (Macaluso et al.,2003).


PERAN HDAC PADA KANKER

     Karakteristik khas pada kanker manusia adalah deregulasi metilasi DNA dan modifikasi histon posttranslasional, khusunya asetilasi histon, yang dapat menyebabkan deregulasi transkripsi gen. Data dari studi yang dilakukan pada tumor primer dan garis sel kanker pada manusia mengindikasikan hilangnya asetilasi Lys16 (K16-H4) dan trimetilasi Lys20 (K20-H4) dari histon 4 adalah kejadian yang umum dijumpai pada kanker manusia (Fraga et al., 2005) yang berkaitan dengan hipoasetilasi pada sekuens berulang. Selain itu, perubahan ini terjadi pada tahap awal tumorigenesis, seperti ditunjukkan oleh data dari tumorigenesis kanker kulit bertahap pada model tikus, yang mengindikasikan bahwa hilangnya bentuk monoasetil dan trimetilasi secara global dari histon H4 merupakan peristiwa penting dalam perkembangan kanker. Studi lain yang dilakukan pada tumor gastrointestinal menyimpulkan bahwa penurunan asetilasi histon tidak hanya terlibat dalam tumorigenesis tetapi juga berperan dalam invasi dan metastasis tumor (Yasui et al., 2003).

     Hipoasetilasi histon dapat disebabkan karena berkurangnya aktivitas HAT akibat mutasi atau translokasi kromosom, atau perubahan yang menyebabkan peningkatan aktivitas HDAC. Berfokus dalam peran HDAC pada kanker, data yang ada mengindikasikan bahwa terdapat lebih dari satu mekanisme yang menunjukkan fungsi HDAC dalam perkembangan kanker. Terdapat banyak penelitian yang berfokus pada peran rekrutmen varian aberrant HDAC ke promoter spesifik melalui interaksi dengan protein fusi sebagai akibat dari translokasi kromosom yang khas pada keganasan hematologi. Salah satu contoh yang digunakan sebagai model untuk keganasan hematologi lainnya adalah acute promyelocytic leukemia (APL). Karateristik genetik dari penyakit ini adalah translokasi kromosom 17 dan 15 serta translokasi kromosom 17 dan 11 yang menghasilkan protein fusi masing-masing RAR-PML dan RAR-PLZF. Protein fusi tersebut kemudian berikatan dengan retinoic acid response element (RAREs) dan merekrut kompleks repressor HDAC dengan afinitas tinggi, yang akan mencegah ikatan asam retinoat, dan menekan ekspresi gen yang mengatur diferensiasi dan proliferasi normal dari sel myeloid (Lin et al., 2001). Dengan demikian, HDAC merupakan elemen kunci pada perkembangan APL. Mekanisme serupa juga mendasari aksi dari protein fusi AML1-ETO yang menyebabkan acute myeloid leukemia (AML) (Wang et al., 1998).

     Peningkatan ekspresi HDAC1 ditemukan pada kanker kolorektal, prostat, gaster, dan kanker payudara (Zhang, 2005). Sedangkan ekspresi yang berlebihan dari HDAC2 ditemukan pada kanker serviks, gaster, dan kanker kolon disertai hilangnya ekspresi APC (Zhu et al., 2004). Sementara itu studi lain menunjukkan adanya ekspresi yang berlebihan dari HDAC3 dan HDAC6 pada kanker kolon dan payudara secara berurutan. Penemuan tersebut dapat menunjukkan bahwa represi transkripsi dari tumor-suppressor genes oleh ekspresi yang berlebihan dan rekrutmen varian HDAC aberrant pada regio promoter bisa menjadi fenomena yang sering dijumpai dalam onset dan progresi tumor. Salah satu contoh yaitu cyclin-dependent kinase inhibitor (CKI) p21WAF1 yang menghambat progresi sel dan ekrspresinya hilang pada berbagai jenis tumor. Pada beberapa tumor, p21WAF1 mengalami inaktivasi secara epigenetik oleh hipoasetilasi pada promoter, dan tatalaksana dengan HDAC inhibitor dapat mencegah pertumbuhan sel tumor dan peningkatan asetilasi pada regio promoter serta ekspresi gen (Gui et al., 2004). Faktor transkripsi Snail yang merupakan ekspresi dari gen SNAI1 merekrut HDAC1, HDAC2, dan kompleks corepressor mSin3A ke promoter E-cadherin dan merepresi ekspresi protein tersebut. Penurunan atau hilangnya fungsi E-cadherin berperan dalam terjadinya potensi invasi pada carcinoma (Christofori & Semb, 1999), sehingga rerkutment HDAC aberrant pada promoter ini mungkin berperan penting pada invasi dan metastasis tumor.

     Peran HDAC pada perkembangan tumor tidak terbatas pada deasetilasi histon, teapi juga perannya dalam deasetilasi protein non-histon. Misalnya, HDAC1 berinteraksi dengan tumor-suppresor gene p53 dan menyebabkan deasetilasi baik secara in vivo maupun in vitro (Juan et al., 2000). p53 mengalami asetilasi dan fosforilasi pada keadaan stress. Karena asetilasi residu lisin pada p53 bertumpang tindih dibandingkan dengan residu yang mengalami ubiquitinasi, asetilasi p53 berperan dalam stabilitas protein dan aktivasi, menginduksi checkpoint pada siklus pembelahan sel, penghentian permanen pembelahan sel, dan apoptosis sel.

     Mutasi HDAC2 pada tumor sporadik dengan instabilitas mikrosatelit dan tumor pada individu dengan hereditary non-polyposis colorectal carcinoma menyebabkan hilangnya aktivitas dan ekspresi dari HDAC2. Selain itu, ekspresi ektopik HDAC2 pada garis sel kanker yang memiliki bentuk terpotong atau tidak lengkap dari HDAC2 yang terjadi akibat delesi sekuens adenine pada Exon1 yang menyandi HDAC2, mengindikasikan bahwa gen ini memiliki kemiripan karakteristik dengan tumor-suppressor gene, seperti berkurangnya pembentukan koloni, serta menghambat pembentukan tumor pada xenograft tikus (Ropero et al., 2006). Hilangnya fungsi dari HDAC2 diperkirakan dapat menginduksi ekspresi onkogen. Data yang ada menunjukkan bahwa mutasi atau perubahan yang menyebabkan hilangnya fungsi HDAC kelas I dapat berperan dalam perkembangan kanker. Tumor suppressor gene Rb memerlukan rekrutmen HDAC kelas I untuk menekan transkripsi gen (Frolov & Dyson, 2004). Dengan demikian, hilangnya aktivitas HDAC kelas I dapat menginduksi ekpresi gen yang diatur oleh Rb, sehingga menekan peran proteksi Rb dalam menghambat perkembangan tumor (gambar 2).


Gambar 2. HDAC kelas I terlibat dalam represi transkrpsi gen yang dimediasi oleh Rb. Hilangnya fungsi dari HDAC2 dapat menyebabkan hiperasetilasi dan reeskpresi gen yang diregulasi oleh retinoblastoma protein Rb.

     HDAC kelas III telah menjadi perhatian dalam beberapa tahun terakhir dimana HDAC ini memiliki peran penting dalam mengatur ekspresi gen, apoptosis, respon stress, perbaikan DNA, siklus sel, stabilitas genomik, dan lain sebagainya yang mengindikasikan bahwan HDAC kelas III merupakan regulator kunci dalam pertumbuhan dan proliferasi sel normal. Secara khusus, salah satu yang paling prominen yaitu SIRT1, meregulasi derajat asetilasi histon (khusunya pada posisi K16-H4 dan K9-H3) (Pruitt et al., 2006), dan asetilasi faktor trasnkripsi seperti p53, p300 histon acetyltransferase, E2F1, DNa repair ku70, NF-κB, dan reseptor androgen (Fu et al., 2006). Oleh karena itu terdapat hubungan yang jelas antara deregulasi Sirtuins dengan perkembangan kanker. Beberapa laporan menunjukkan bahwa terjadi baik peningkatan maupun penurunan ekspresi SIRT1 pada kanker. Misalnya, SIRT1 mengalami peningkatan ekspresi pada kanker paru-paru, kanker prostat, dan leukemia (Bradburry et al., 2005) serta ditemukan penurunan ekspresi pada kanker kolon (Ozdag et al., 2006). Sleain itu, derajat asetilasi dari K16-H4 dan K9-H3, substrat histon untuk protein SIRT1, menunjukkan terjadi perubahan pada berbagai jenis tumor. Data dari studi yang dilakukan oleh Ropero dan Esteller (2007) menunjukkan bahwa hilangnya monoasetilasi residu K16-H4 merupakan hal yang secara umum ditemui pada kaner dan perubahan ini merupakan tehap awal pada perkembangan kanker. Tatalaksana dengan SIRT1 inhibitor menginduksi reekspresi dari tumor suppressor gene bersamaan dengan asetilasi dari residu K16-H4 dan K9-H3 pada garis sel kanker payudara dan kanker kolon (Pruitt et al., 2006). K16-H4 juga merupakan substrat dari SIRT2, akan tetapi perubahan ekspresi dari HDAC ini belum jelas pada kanker karena SIRT2 seringkali mengalami penurunan ekspresi pada glioma (Hiratsuka et al., 2003).

     Upregulasi dari ekspresi SIRT1 pada kanker manusia juga dapat menginduksi protein kunci yang berperan dalam mengatur fungsi penting pada sel. Mislanya, peningkatan SIRT1 pada sel kanker menyebabkan deasetilasi dan inaktivasi dari tumor-suprressor gene p53, dan menghambat fungsi penekanan tumor pada protein tersebut (Cehn et al., 2005). Ku70 merupakan protein lain yang berkaitan dengan respon stress yang diatur oleh SIRT1. Ku70 dan Ku80 membentuk heterodimer dan berikatan dengan ujung DNA dan diperlukan dalam jalur Non Homologous End Joining (NHEJ) sebagai DNA-repair. SIRT1 menghambat kematian sel yang diinduksi oleh stress melalui deasetilasi DNA-repair gene Ku70, sehingga meningkatkan survavibilitas jangka panjang dari kanker sel yang tidak dapat diperbaiki oleh DNA-repair (Cohen et al., 2004). Interaksi antara SIRT dengan faktor transkripsi E2F1 menurunkan aktivitas transkripsi dan fungsi apoptosis. Dengan data di atas, maka SIRT1 mungkin dapat berperan dalam tumorigenesis.


IMPLIKASI PADA TERAPI ANTI-KANKER

     Berbagia jenis protein dan proses yang diatur oleh HDAC menunjukkan bahwa protein tersebut merupakan elemen penting yang berperan dalam mengatur eskpresi gen, diferensiasi dan perkembangan sel, dan menjaga homeostasis seluler. Dengan demikian, perubahan ekspresi dari HDAC dapat berperan dalam onset dan progresi tumor, dan menjadikan HDAC sebagai kandidat target untuk obat dan terapi antikanker. Berbagai jenis senyawa alami dan sintetik telah diidentifikasi dapat menghambat aktivitas dari HDAC kelas I, II, dan IV. Berdasarkan sifat kimiawi dan mekansime inhibisi, penghambat HDAC dapat diklasifikasikan menjadi asam hidroksamat, asam karboksilat, benzamid, epoksid, dan siklik peptid (Villar-Garea & Estellar, 2004). Senyawa tersebut menghambat berbagai HDAC pada mamalia, meskipun terdapat sedikit pengecualian. Misalnya, MS-275 lebih aktif terhadap HDAC1 dibandingkan dengan HDAC3 (Hu et al., 2003). Depsipeptida lebih aktif terhadap HDAC1 dan HDAC2 dibandingkan dengan HDAC4 dan HDAC6 (Furumai et al., 2002). Pengetahuan mengenai spesifisitas penghambat HDAC lainnya terhadap HDAC spesifik tertentu sangat bermnafaat dalam manajemen klinis, akan tetapi pertama haurs mengetahui peran dari masing-masing HDAC pada onset dan perkembangan kanker. Misalnya, hilannya fungsi dari HDAC2 pada kanker kolon dengan instabilitas mikrosatelit menginduksi resistensi pada garis sel ini terhadap treatment penghambat HDAC tipikal TSA (Ropero et al., 2006). Oleh karena mutasi ini terdapat pada sekitar 20% dari tumor primer dengan  instabilitas mikrosatelit, penemuan ini mungki signifikan dalam menyeleksi farmakogenetika pada tatalaksana dengan penghambat HDAC (Ropero & Esteller, 2007).

     Seperti telah disebutkan di atas, asetilasi pada histon H3 dan H4 berkaitan dengan keadaan aktif dari kromatin dan ekspresi gen, sehingga tatalaksana dengan penghambat HDAC diharapkan dapat meningkatkan profil ekspresi gen secara umum. Akan tetapi, data yang ada menunjukkan bahwa penghambat HDAC menyababkan perubahan transkrispi pada beberapa gen dalam jumlah yang terbatas (Gray et al., 2004), mengindikasikan bahwa struktur kromatin dan transkripsi diatur oleh beberapa mekanisme yang melibatkan modifikasi histon, metilasi DNA, dan ikatan dengan kompleks multiprotein. Gen yang dipengaruhi oleh penghambat HDAC merupakan regulator utama yang berperan dalam proses biologis pada progresi tumor. Misalnya, tatalaksana dengan penghambat HDAC menginduksi eskpresi cyclin-dependent inhibitor  p21WAF1. Selain itu, penghambat HDAC juga menunjukkan aktivitas antiangiogenik dengan menyebabkan downregulasi dari gen proangiogenik, seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth inhbibitor (bFGF), dan hypoxia inducible factor 1-α (Sasakawa et al., 2003).

     Seperti pada pembahasan sebelumnya, asetilasi histon terlibat dalam fungsi nukleus selain transkripsi gen, seperti DAN-repair dan replikasi. Efek lain dari penghambat HDAC adalah menghambat DNA-repair, sehingga dapat meningkatkan sesnitivitas sel kanker terhadap kemoterapi dan radioterapi dengan peningkatan efek perubahan sekuens DNA yang diinduksi melalui tatalaksana ini (Kim et al., 2003).

     Implikasi sirtuin terhadap kanker telah memberikan perhatian pada pengembangan penghambat sirtuin. Selain nikotinamid, yang merupakan penghambat sirtuin yang pertama kali diidentifikasi, beberapa tahun terakhir telah ditemukan penghambat sirtuin lainnya, seperti sirtinol, cambinol, dihydrocoumarin, dan indol. Senyawa tersebut memiliki aktivitas yang mirip, yaitu menghambat proliferasi sel dengan menginduksi asetilasi pada residu asama amino K16-H4 dan reeskpresi tumor suppressor gene pada kanker (Pruitt et al., 2006). Translasi akhir senyawa tersebut pada seting klinis dapat merepresentasikan perkembangan baru dalam tatalaksana kanker.

     Hasil dan meknaisme yang telah dijelaskan sebelumnya mengindikasikan bahwa HDAC merupakan target yang baik untuk tatalaksana kanker. Efikasi dari penghambat HDAC seperti TSA, SAHA, dan MS-275 sebagai agen antikanker telah ditunjukkan dalam berbagai jenis kanker hematologi dan garis sel kanker padat, serta pada model percobaan binatang. Penghambat tersebut menunjukkan aktivitas antitumor yang poten tanpa adanya toksisitas secara signifikan pada model binatang (Saito et al., 1999). Dengan hasil pada studi preklinik tersebut yang cukup memuaskan, tahap selanjutnya adalah melakukan uji efikasi pada studi klinik. Studi klinik fase I dan II yang dilakukan oleh Kelly & Marks (2005) mengevaluasi efikasi penghambat HDAC untuk tatalaksana tumor padat dan hemtologis sebagai terapi tunggal, atau dikombinasikan dengan agen terapi lainnya. Sementara itu, SAHA telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai tatalaksana cutaneous T-cell lymphoma, salah satu jenis dari Non-Hodgkins’s Lymphoma, dan telah digunakan pada seting klinis sebagai pilihan terapi (Ropero & Esteller, 2007).


Edit: 21 April 2020


Referensi:
  • Bradbury, C. A., Khanim, F. L., Hayden, R., Bunce, C. M., White, D. A., Drayson, M. T., Craddock, C., Turner, B. M., 2005. Histone deacetylases in acute myeloid leukaemia show a distinctive pattern of expression that changes selectively in response to deacetylase inhibitors. Leukemia. 19:1751–1759.
  • Brehm, A., Miska, E. A., McCance, D. J., Reid, J. L., Bannister, A. J., Kouzarides, T. 1998. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391:597–601.
  • Chen, W. Y., Wang, D. H., Yen, R. C., Luo, J., Gu, W., Baylin, S. B. 2005. Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses. Cell. 123:437–448.
  • Christofori, G. & Semb, H. 1999. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumour-suppressor gene. Trends Biochem Sci. 24:73–76.
  • Cohen, H. Y., Miller, C., Bitterman, K. J., Wall, N. R., Hekking, B., Kessler, B., Howitz, K. T., Gorospe, M., de Cabo, R., Sinclair, D. A. 2004. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. Science. 305:390–392.
  • Espada, J., Ballestar, E., Fraga, M. F., Villar-Garea, A., Juarranz, A., Stockert, J. C., Robertson, K. D., Fuks, F., Esteller, M. 2004. Human DNA methyltransferase 1 is required for maintenance of the histone H3 modification pattern. J Biol Chem. 279:37175–37184.
  • Esteller, M. 2002. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future. Oncogene. 21:5427–5440.
  • Fraga, M. F., Ballestar, E., Villar-Garea, A., Boix-Chornet, M., Espada, J., Schotta, G., Bonaldi, T., Haydon, C., Ropero, S., Petrie, K., Iyer, N. G., Perez-Rosado, A., Calvo, E., Lopez, J. A., Cano, A., Calasanz, M. J., Colomer, D., Piris, M. A., Ahn, N., Imhof, A., Caldas, C., Jenuwein, T., Esteller, M. 2005. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nat Genet. 37:391–400.
  • Frolov, M. V. & Dyson, N. J. 2004. Molecular mechanisms of E2F-dependent activation and pRB-mediated repression. J Cell Sci. 117:2173–2181.
  • Fu, M., Liu, M., Sauve, A. A., Jiao, X., Zhang, X., Wu, X., Powell, M. J., Yang, T., Gu, W., Avantaggiati, M. L., Pattabiraman, N., Pestell, T. G., Wang, F., Quong, A. A., Wang, C., Pestell, R. G. 2006. Hormonal control of androgen receptor function through SIRT1. Mol Cell Biol. 26:8122–8135.
  • Furumai, R., Matsuyama, A., Kobashi, N., Lee, K. H., Nishiyama, M., Nakajima, H., Tanaka, A., Komatsu, Y., Nishino, N., Yoshida, M., Horinouchi, S. 2002. FK228 (depsipeptide) as a natural prodrug that inhibits class I histone deacetylases. Cancer Res.. 62:4916–4921.
  • Glass, C. K. & Rosenfeld, M. G. 2000. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev. 14:121–141.
  • Gray, S. G., Qian, C. N., Furge, K., Guo, X., Teh, B. T. 2004. Microarray profiling of the effects of histone deacetylase inhibitors on gene expression in cancer cell lines. Int J Oncol. 24:773–795.
  • Gui, C. Y., Ngo, L., Xu, W. S., Richon, V. M., Marks, P. A. 2004. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor activation of p21WAF1 involves changes in promoter-associated proteins, including HDAC1. Proc Natl Acad Sci USA. 101:1241–1246.
  • Hiratsuka, M., Inoue, T., Toda, T., Kimura, N., Shirayoshi, Y., Kamitani, H., Watanabe, T., Ohama, E., Tahimic, C. G., Kurimasa, A., Oshimura, M. 2003. Proteomics-based identification of differentially expressed genes in human gliomas: down-regulation of SIRT2 gene. Biochem Biophys Res Commun. 309:558–566.
  • Hu, E., Dul, E., Sung, C. M., Chen, Z., Kirkpatrick, R., Zhang, G. F., Johanson, K., Liu, R., Lago, A., Hofmann, G., Macarron, R., de los Frailes, M., Perez, P., Krawiec, J., Winkler, J., Jaye, M. 2003. Identification of novel isoform-selective inhibitors within class I histone deacetylases. J Pharmacol Exp Ther. 307:720–728.
  • Johnstone, R. W. 2002. Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer. Nat Rev Drug Discov. 1:287–299.
  • Jones, P. L., Veenstra, G. J., Wade, P. A., Vermaak, D., Kass, S. U., Landsberger, N., Strouboulis, J., Wolffe, A. P. 1998. Methylated DNA and MeCP2 recruit histone deacetylase to repress transcription. Nat. Genet. 19:187–191.
  • Juan, L. J., Shia, W. J., Chen, M. H., Yang, W. M., Seto, E., Lin, Y. S., Wu, C. W. 2000. Histone deacetylases specifically down-regulate p53-dependent gene activation. J Biol Chem. 275:20436–20443.
  • Kelly, W. K. & Marks, P. A. 2005. Drug insight: Histone deacetylase inhibitors–development of the new targeted anticancer agent suberoylanilide hydroxamic acid. Nat Clin Pract Oncol. 2:150–157.
  • Kim, M. S., Blake, M., Baek, J. H., Kohlhagen, G., Pommier, Y., Carrier, F. 2003. Inhibition of histone deacetylase increase cytotoxicity to anticancer drugs targeting DNA. Cancer Res. 63:7291–7300.
  • Lin, H. Y., Chen, C. S., Lin, S. P., Weng, J. R., Chen, C. S. 2006. Targeting histone deacetylase in cancer therapy. Med Res Rev. 26:397–413.
  • Lin, R. J., Sternsdorf, T., Tini, M., Evans, R. M. 2001. Transcriptional regulation in acute promyelocytic leukaemia. Oncogene. 20:7204–7216.
  • Macaluso, M., Cinti, C., Russo, G., Russo, A., Giordano, A. 2003. pRb2/p130-E2F4/5-HDAC1-SUV39H1-p300 and pRb2/p130-E2F4/5-HDAC1-SUV39H1-DNMT1 multimolecular complexes mediate the transcription of estrogen receptor-alpha in breast cancer. Oncogene. 22:3511–3517.
  • Minucci, S. & Pelicci, P. G. 2006. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat Rev Cancer. 6:38–51.
  • Ozdag, H., Teschendorff, A. E., Ahmed, A. A., Hyland, S. J., Blenkiron, C., Bobrow, L., Veerakumarasivam, A., Burtt, G., Subkhankulova, T., Arends, M. J., Collins, V. P., Bowtell, D., Kouzarides, T., Brenton, J. D., Caldas, C. 2006. Differential expression of selected histone modifier genes in human solid cancers. BMC Genomics. 7:90
  • Pruitt, K., Zinn, R. L., Ohm, J. E., McGarvey, K. M., Kang, S. H., Watkins, D. N., Herman, J. G., Baylin, S. B. 2006. Inhibition of SIRT1 reactivates silenced cancer genes without loss of promoter DNA hypermethylation. PLoS Genet. 2:e40
  • Robertson, K. D., Ait-Si-Ali, S., Yokochi, T., Wade, P. A., Jones, P. L., Wolffe, A. P. 2000. DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters. Nat Genet. 25:338–342.
  • Ropero, S. & Esteller, M. 2007. The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer. Mol Oncol. 1(1):19–25.
  • Ropero, S., Fraga, M. F., Ballestar, E., Hamelin, R., Yamamoto, H., Boix-Chornet, M., Caballero, R., Alaminos, M., Setien, F., Paz, M. F., Herranz, M., Palacios, J., Arango, D., Orntoft, T. F., Aaltonen, L. A., Schwartz, S., Esteller, M. 2006. A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition. Nat Genet. 38:566–569.
  • Saito, A., Yamashita, T., Mariko, Y., Nosaka, Y., Tsuchiya, K., Ando, T., Suzuki, T., Tsuruo, T., Nakanishi, O. 1999. A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, with marked in vivo antitumor activity against human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 96:4592–4597.
  • Sasakawa, Y., Naoe, Y., Noto, T., Inoue, T., Sasakawa, T., Matsuo, M., Manda, T., Mutoh, S. 2003. Antitumor efficacy of FK228, a novel histone deacetylase inhibitor, depends on the effect on expression of angiogenesis factors. Biochem Pharmacol. 66:(6) 897–906.
  • Siddiqui, H., Solomon, D. A., Gunawardena, R. W., Wang, Y., Knudsen, E. S. 2003. Histone deacetylation of RB-responsive promoters: requisite for specific gene repression but dispensable for cell cycle inhibition. Mol Cell Biol. 23:7719–7731.
  • Vidanes, G. M., Bonilla, C. Y., Toczyski, D. P. 2005. Complicated tails: histone modifications and the DNA damage response. Cell. 121: 973–976.
  • Villar-Garea, A. & Esteller, M. 2004. Histone deacetylase inhibitors: understanding a new wave of anticancer agents. Int J Cancer. 112:171–178.
  • Wang, J., Hoshino, T., Redner, R. L., Kajigaya, S., Liu, J. M. 1998. ETO, fusion partner in t(8;21) acute myeloid leukemia, represses transcription by interaction with the human N-CoR/mSin3/HDAC1 complex. Proc Natl Acad Sci USA. 95:10860–10865.
  • Zhang, Z. 2005. Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat. 94:11–16.
  • Zhu, P., Martin, E., Mengwasser, J., Schlag, P., Janssen, K.-P., Göttlicher, M. 2004. Induction of HDAc2 expression upon loss of APC in colorectal tumorogenesis. Cancer Cell. 5:455–463.

No comments

Tulis komentar Anda...

Powered by Blogger.