Peran Histon Deasetilase (HDAC) pada Tumorigenesis
Dalam jangka waktu yang lama, kanker dianggap sebagai hasil dari berbagai perubahan genetik dan genomik, seperti
amplifikasi, translokasi, delesi, dan mutasi titik. Hal ini akan menyebabkan
hasil akhir aktivasi onkogen dan inaktivasi tumor-suppressor gen. Namun,
perkembangan kanker tidak terbatas pada perubahan genetik, tetapi mungkin juga melibatkan perubahan epigenetik.
Epigenetika berkaitan dengan pewarisan informasi berdasarkan tingkat ekspresi
gen, berbeda dengan genetika yang ruang lingkupnya adalah informasi yang
ditransmisikan berdasarkan urutan gen. Modifikasi epigenetik utama pada
mamalia, khusunya pada manusia, yaitu metilasi DNA dan modifikasi histon
posttranslasional (asetilasi, metilasi, fosforilasi, dan lain sebagainya)
(Ropero & Esteller, 2007).
Hingga saat ini, metilasi DNA, khusunya silencing
pada tumor-suppressor gene oleh hipermetilasi promoter, merupakan modifikasi
epigenetik yang telah dipelajari secara luas pada perkembangan tumor (Esteller,
2002). Namun, selama beberapa tahun terakhir telah terdapat penelitian yang
signifikan tentang keterlibatan pola modifikasi histon yang menyimpang dalam
perkembangan kanker. Secara khusus, asetilasi residu lysine dari histon 3 dan
histon 4 merupakan salah satu yang paling banyak dipelajari pada modifikasi
ini. Tingkat asetilasi adalah hasil dari keseimbangan antara aktivitas histone
acetyltransferase (HAT) dan histone deacetylase (HDAC). Tingkat asetilasi
histon berperan penting dalam remodeling kromatin dan dalam regulasi
transkripsi gen. Adanya lisin terasetilasi pada ekor histon berkaitan dengan
keadaan kromatin yang lebih longgar dan aktivasi transkripsi gen, sedangkan
deasetilasi residu lisin berkaitan dengan struktur kromatin yang lebih rapat dan
represi transkripsi gen (Johnstone, 2002). Deasetilasi histon meningkatkan
interaksi ionik antara histon bermuatan positif dengan DNA bermuatan negatif,
sehingga menghasilkan struktur kromatin yang lebih kompak dan menekan
transkripsi gen dengan membatasi aksesibilitas mekanisme transkripsi. Selain
itu, asetilasi histon dikaitkan dengan fungsi genom lainnya seperti perakitan
kromatin, DNA repair, dan rekombinasi (Vidanez et al., 2005).
Selain itu, HDAC mengatur ekspresi gen
dengan cara lain. Misalnya HDAC membentuk kompleks corepressor dengan reseptor
nukleus tanpa adanya ligan. Studi lain meununjukkan bahwa HDAC dapat mengatur
ekpresi gen dalam jumlah besar melalui interaksi langsung dengan faktor
transkripsi seperti E2f, Stat3, p53, protein retinoblastoma, NF‐κB,
TFIIE, dan lain-lain (Lin et al.,
2006). Selain itu, HDAC tidak hanya terlibat dalam deasetilasi protein
kromatin, yang dapat mengubah regulasi transkripsi gen, tetapi juga pada
protein non histon, yang mengaur fungsi penting seperti homeostasis seluler
(progresi siklus sel, diferensiasi, dan apoptosis) (Minucci & Pelicci,
2006).
Sebanyak 18 enzim histon deasetilase pada
mamalia telah diidentifikasi, yang dibagi menjadi 4 kelas berdasarkan homologi
dengan HDAC pada ragi. Kelas I, merupakan homolog Rpd3 pada ragi, termasuk HDAC
1, 2, 3, dan 8 memiliki lokalisasi inti. Enzim ini diekspresikan secara luas
pada garis sel dan jaringan manusia. Kelas II merupakan homolog dari Hda1 pada
ragi dan dapat dibagi menjadi dua subkelas: IIa (HDAC 4, 7, dan 9) dan IIb
(HDAC 6 dan 10). Kelas II menunjukkan ekspresi spesifik jaringan dan dapat
berpindah antara nucleus dan sitoplasma, yang menunjukkan bahwa kelas HDAC ini
mungkin terlibat dalam asetilasi protein non histon. Kelas III atau sirtuins
(SIRT1-7) merupakan protein yang homolog dengan keluarga protein Sir2 pada
ragi. Distribusi subseluler dan ekpresi jaringan spesifik pada kelas ini tidak
diketahui. Kelas 4 merupakan homolog kelas I dan kelas II yang hanya terdiri
dari HDAC11, yang mana kelas ini baru ditemukan. HDAC kelas I dan kelas II
sensitif terhadap inhibitor HDAC klasik seperti trichostatin A (TSA), tetapi
HDAC kelas III tidak sensitif terhadap inhibitor tersebut dan memerlukan
koenzim NAD+ sebagai kofaktor (Ropero & Esteller, 2007).
FUNGSI BIOLOGIS DARI HISTON DEASETILASE (HDAC)
Histon
Deasetilase banyak berperan sebagai komponen kompleks multiprotein, seperti
corepressor transkripsional mSin3, N-CoR, dan SMRT (Glass & Rossenfeld,
2000). Kompleks ini selanjutnya akan menarget ke daerah genom tertentu melalui
interaksi dengan faktor pengikat DNA yang mencakup faktor transkripsi, reseptor
nukleus, dan gen pengubah epigenetik lainnya, seperti methyl-binding protein
(MBD), DNA methyl transferase (DNMT), dan Histone Methyl Transferase (HMT)
seperti tampak pada gambar 1. Interaksi yang telah dikarakterisasi dengan baik
adalah rekrutmen HDAC ke DNA terasetilasi melalui methyl binding protein.
Contoh yang telah diteliti adalah interaksi antara HDAC dan MBD adalah MeCP2.
Methyl-binding protein tersebut merekrut kompleks yang mengandung HDAC untuk
memetilasi gen promoter sebagai mekanisme represi transkripsi gen (Jones et al., 1998). HDAC juga berinteraksi
dengan DNA methyl transferase yang berperan dalam represi ekspresi gen.
Misalnya pada sel kanker dengan absensi enzim DNMT1 terdapat peningkatan jumlah
asetilasi pada histon H3 (hiperasetilasi) dan penurunan jumlah metilasi pada
histon H3. Perubahan ini berkaitan dengan hilangnya interaksi antara HDAC dan
heterochromatin protein HP1 dengan histon H3, sehingga terjadi peningkatan
jumlah asetilasi. Data ini mengindikasikan bahwa hiperasetilasi histon tidak
selalu disebabkan inaktivitas HDAC, tetapi mungkin dapat disebabkan oleh
hilangnya target spesifik sekuens DNA tertentu dari HDAC. Salah satu penjelasan
yang mungkin yaitu perubahan pada metilasi DNA juga menyebabkan modifikasi
histon karena interaksi langsung antara berbagai enzim yang mengatur perubahan
epigenetik (Espada et al., 2004). HDAC2
juga berperan dalam regulasi diferensiasi neuronal melalui interaksi langsung
dengan N-terminal domain dari DNMT3b. Tatalaksana pheochromocytoma garis sel
PC12 dengan HDAC inhibitors mencegah diferensiasi sel saraf yang terinduksi
growth factor pada garis sel ini, sementara ekspresi yang berlebih pada
N-terminal domain dari DNMT3b memfasilitasi diferensiasi (Bai et al., 2005). Dengan demikian dapat
disimpulkan bahwa asetilasi akan meningkatkan ekpresi gen yang menghambat
diferensiasi, serta tidak adanya interaksi langsung dengan DNMT3b mungkin
berperan dalam mencegah metilasi DNA yang dapat menekan ekpresi gen.
Seperti yang telah disebutkan di atas,
HDAC merupakan enzim kunci yang berperan dalam regulasi proses penting di dalam
sel misalnya progresi siklus sel dan apoptosis. Jalur lain di mana HDAC
direkrut ke DNA secara independen dari metilasi DNA melibatkan interaksi dengan
faktor transkripsi dan reseptor nukleus. Berfokus pada interaksi dengan faktor
transkripsi, HDAC1 dan HDAC2 terlibat dalam penekanan transkripsi yang diatur
oleh retinoblastoma protein Rb melalui ikatan dengan keluarga faktor
transkripsi E2F (Robertson et al.,
2000). Protein E2F adalah keluarga faktor transkripsi yang terlibat dalam
mengatur siklus sel. Promoter yang bergantung pada E2F mengalami represi oleh
anggota dari keluarga Rb yang direkrut melalui interaksi fisik dengan protein
E2F. Satu kemungkinan adalah represi dari promoter yang diregulasi E2F oleh Rb
melibatkan rekrutmen HDAC ke promoter yang terdapat E2F (Brehm et al., 1998). Tatalaksana dengan TSA,
suatu penghambat HDAC klasik, mencegah represi transkripsi gen yang dimediasi
Rb (Siddiqui et al., 2003).
HDAC juga berperan dalam regulasi ekspresi
gen yang dimediasi oleh reseptor nukleus. Estrogen receptor (ER) merupakan
superfamily besar yang memodulasi ekspresi gen yang mengatur fungsi penting
dari payudara dan ovarium. HDAC1 berinteraksi dengan ER-α dan menekan aktivitas transkripsi.
Interaksi antara HDAC1 dengan ER-α dimediasi oleh domain activation function-2
(AF-2) pada N-terminal domain dan DNA-binding domain dari ER-α, dan interaksi
ini melemah dengan danya hormon estrogen (Kawai et al., 2003). Selain tiu, studi lain menunjukkan bahwa transkripsi
gen ER diatur oleh kompleks multiprotein termasuk HDAC, DNMT, dan
retinoblastoma protein Rb (Macaluso et
al.,2003).
PERAN
HDAC PADA KANKER
Karakteristik khas pada kanker manusia adalah deregulasi metilasi DNA
dan modifikasi histon posttranslasional, khusunya asetilasi histon, yang dapat
menyebabkan deregulasi transkripsi gen. Data dari studi yang dilakukan pada
tumor primer dan garis sel kanker pada manusia mengindikasikan hilangnya
asetilasi Lys16 (K16-H4) dan trimetilasi Lys20 (K20-H4) dari histon 4 adalah
kejadian yang umum dijumpai pada kanker manusia (Fraga et al., 2005) yang berkaitan dengan hipoasetilasi pada sekuens
berulang. Selain itu, perubahan ini terjadi pada tahap awal tumorigenesis,
seperti ditunjukkan oleh data dari tumorigenesis kanker kulit bertahap pada
model tikus, yang mengindikasikan bahwa hilangnya bentuk monoasetil dan
trimetilasi secara global dari histon H4 merupakan peristiwa penting dalam
perkembangan kanker. Studi lain yang dilakukan pada tumor gastrointestinal
menyimpulkan bahwa penurunan asetilasi histon tidak hanya terlibat dalam tumorigenesis
tetapi juga berperan dalam invasi dan metastasis tumor (Yasui et al., 2003).
Hipoasetilasi histon dapat disebabkan karena berkurangnya aktivitas HAT
akibat mutasi atau translokasi kromosom, atau perubahan yang menyebabkan
peningkatan aktivitas HDAC. Berfokus dalam peran HDAC pada kanker, data yang
ada mengindikasikan bahwa terdapat lebih dari satu mekanisme yang menunjukkan
fungsi HDAC dalam perkembangan kanker. Terdapat banyak penelitian yang
berfokus pada peran rekrutmen varian aberrant HDAC ke promoter spesifik melalui
interaksi dengan protein fusi sebagai akibat dari translokasi kromosom yang
khas pada keganasan hematologi. Salah satu contoh yang digunakan sebagai model
untuk keganasan hematologi lainnya adalah acute promyelocytic leukemia (APL).
Karateristik genetik dari penyakit ini adalah translokasi kromosom 17 dan 15
serta translokasi kromosom 17 dan 11 yang menghasilkan protein fusi
masing-masing RAR-PML dan RAR-PLZF. Protein fusi tersebut kemudian berikatan
dengan retinoic acid response element (RAREs) dan merekrut kompleks repressor
HDAC dengan afinitas tinggi, yang akan mencegah ikatan asam retinoat, dan
menekan ekspresi gen yang mengatur diferensiasi dan proliferasi normal dari sel
myeloid (Lin et al., 2001). Dengan
demikian, HDAC merupakan elemen kunci pada perkembangan APL. Mekanisme serupa
juga mendasari aksi dari protein fusi AML1-ETO yang menyebabkan acute myeloid
leukemia (AML) (Wang et al., 1998).
Peningkatan ekspresi HDAC1 ditemukan pada kanker kolorektal, prostat,
gaster, dan kanker payudara (Zhang, 2005). Sedangkan ekspresi yang berlebihan
dari HDAC2 ditemukan pada kanker serviks, gaster, dan kanker kolon disertai
hilangnya ekspresi APC (Zhu et al.,
2004). Sementara itu studi lain menunjukkan adanya ekspresi yang berlebihan
dari HDAC3 dan HDAC6 pada kanker kolon dan payudara secara berurutan. Penemuan
tersebut dapat menunjukkan bahwa represi transkripsi dari tumor-suppressor
genes oleh ekspresi yang berlebihan dan rekrutmen varian HDAC aberrant pada
regio promoter bisa menjadi fenomena yang sering dijumpai dalam onset dan
progresi tumor. Salah satu contoh yaitu cyclin-dependent kinase inhibitor (CKI)
p21WAF1 yang menghambat progresi sel dan ekrspresinya hilang pada
berbagai jenis tumor. Pada beberapa tumor, p21WAF1 mengalami
inaktivasi secara epigenetik oleh hipoasetilasi pada promoter, dan tatalaksana
dengan HDAC inhibitor dapat mencegah pertumbuhan sel tumor dan peningkatan asetilasi
pada regio promoter serta ekspresi gen (Gui et
al., 2004). Faktor transkripsi Snail yang merupakan ekspresi dari gen SNAI1
merekrut HDAC1, HDAC2, dan kompleks corepressor mSin3A ke promoter E-cadherin
dan merepresi ekspresi protein tersebut. Penurunan atau hilangnya fungsi
E-cadherin berperan dalam terjadinya potensi invasi pada carcinoma (Christofori
& Semb, 1999), sehingga rerkutment HDAC aberrant pada promoter ini mungkin
berperan penting pada invasi dan metastasis tumor.
Peran HDAC pada perkembangan tumor tidak
terbatas pada deasetilasi histon, teapi juga perannya dalam deasetilasi protein
non-histon. Misalnya, HDAC1 berinteraksi dengan tumor-suppresor gene p53 dan
menyebabkan deasetilasi baik secara in
vivo maupun in vitro (Juan et al., 2000). p53 mengalami asetilasi
dan fosforilasi pada keadaan stress. Karena asetilasi residu lisin pada p53
bertumpang tindih dibandingkan dengan residu yang mengalami ubiquitinasi,
asetilasi p53 berperan dalam stabilitas protein dan aktivasi, menginduksi
checkpoint pada siklus pembelahan sel, penghentian permanen pembelahan sel, dan
apoptosis sel.
Mutasi HDAC2 pada tumor sporadik dengan
instabilitas mikrosatelit dan tumor pada individu dengan hereditary
non-polyposis colorectal carcinoma menyebabkan hilangnya aktivitas dan ekspresi
dari HDAC2. Selain itu, ekspresi ektopik HDAC2 pada garis sel kanker yang
memiliki bentuk terpotong atau tidak lengkap dari HDAC2 yang terjadi akibat
delesi sekuens adenine pada Exon1 yang menyandi HDAC2, mengindikasikan bahwa
gen ini memiliki kemiripan karakteristik dengan tumor-suppressor gene, seperti
berkurangnya pembentukan koloni, serta menghambat pembentukan tumor pada
xenograft tikus (Ropero et al.,
2006). Hilangnya fungsi dari HDAC2 diperkirakan dapat menginduksi ekspresi
onkogen. Data yang ada menunjukkan bahwa mutasi atau perubahan yang menyebabkan
hilangnya fungsi HDAC kelas I dapat berperan dalam perkembangan kanker. Tumor
suppressor gene Rb memerlukan rekrutmen HDAC kelas I untuk menekan transkripsi
gen (Frolov & Dyson, 2004). Dengan demikian, hilangnya aktivitas HDAC kelas
I dapat menginduksi ekpresi gen yang diatur oleh Rb, sehingga menekan peran
proteksi Rb dalam menghambat perkembangan tumor (gambar 2).
HDAC kelas III telah menjadi perhatian dalam beberapa tahun terakhir dimana HDAC ini memiliki peran penting dalam mengatur ekspresi gen, apoptosis, respon stress, perbaikan DNA, siklus sel, stabilitas genomik, dan lain sebagainya yang mengindikasikan bahwan HDAC kelas III merupakan regulator kunci dalam pertumbuhan dan proliferasi sel normal. Secara khusus, salah satu yang paling prominen yaitu SIRT1, meregulasi derajat asetilasi histon (khusunya pada posisi K16-H4 dan K9-H3) (Pruitt et al., 2006), dan asetilasi faktor trasnkripsi seperti p53, p300 histon acetyltransferase, E2F1, DNa repair ku70, NF-κB, dan reseptor androgen (Fu et al., 2006). Oleh karena itu terdapat hubungan yang jelas antara deregulasi Sirtuins dengan perkembangan kanker. Beberapa laporan menunjukkan bahwa terjadi baik peningkatan maupun penurunan ekspresi SIRT1 pada kanker. Misalnya, SIRT1 mengalami peningkatan ekspresi pada kanker paru-paru, kanker prostat, dan leukemia (Bradburry et al., 2005) serta ditemukan penurunan ekspresi pada kanker kolon (Ozdag et al., 2006). Sleain itu, derajat asetilasi dari K16-H4 dan K9-H3, substrat histon untuk protein SIRT1, menunjukkan terjadi perubahan pada berbagai jenis tumor. Data dari studi yang dilakukan oleh Ropero dan Esteller (2007) menunjukkan bahwa hilangnya monoasetilasi residu K16-H4 merupakan hal yang secara umum ditemui pada kaner dan perubahan ini merupakan tehap awal pada perkembangan kanker. Tatalaksana dengan SIRT1 inhibitor menginduksi reekspresi dari tumor suppressor gene bersamaan dengan asetilasi dari residu K16-H4 dan K9-H3 pada garis sel kanker payudara dan kanker kolon (Pruitt et al., 2006). K16-H4 juga merupakan substrat dari SIRT2, akan tetapi perubahan ekspresi dari HDAC ini belum jelas pada kanker karena SIRT2 seringkali mengalami penurunan ekspresi pada glioma (Hiratsuka et al., 2003).
HDAC kelas III telah menjadi perhatian dalam beberapa tahun terakhir dimana HDAC ini memiliki peran penting dalam mengatur ekspresi gen, apoptosis, respon stress, perbaikan DNA, siklus sel, stabilitas genomik, dan lain sebagainya yang mengindikasikan bahwan HDAC kelas III merupakan regulator kunci dalam pertumbuhan dan proliferasi sel normal. Secara khusus, salah satu yang paling prominen yaitu SIRT1, meregulasi derajat asetilasi histon (khusunya pada posisi K16-H4 dan K9-H3) (Pruitt et al., 2006), dan asetilasi faktor trasnkripsi seperti p53, p300 histon acetyltransferase, E2F1, DNa repair ku70, NF-κB, dan reseptor androgen (Fu et al., 2006). Oleh karena itu terdapat hubungan yang jelas antara deregulasi Sirtuins dengan perkembangan kanker. Beberapa laporan menunjukkan bahwa terjadi baik peningkatan maupun penurunan ekspresi SIRT1 pada kanker. Misalnya, SIRT1 mengalami peningkatan ekspresi pada kanker paru-paru, kanker prostat, dan leukemia (Bradburry et al., 2005) serta ditemukan penurunan ekspresi pada kanker kolon (Ozdag et al., 2006). Sleain itu, derajat asetilasi dari K16-H4 dan K9-H3, substrat histon untuk protein SIRT1, menunjukkan terjadi perubahan pada berbagai jenis tumor. Data dari studi yang dilakukan oleh Ropero dan Esteller (2007) menunjukkan bahwa hilangnya monoasetilasi residu K16-H4 merupakan hal yang secara umum ditemui pada kaner dan perubahan ini merupakan tehap awal pada perkembangan kanker. Tatalaksana dengan SIRT1 inhibitor menginduksi reekspresi dari tumor suppressor gene bersamaan dengan asetilasi dari residu K16-H4 dan K9-H3 pada garis sel kanker payudara dan kanker kolon (Pruitt et al., 2006). K16-H4 juga merupakan substrat dari SIRT2, akan tetapi perubahan ekspresi dari HDAC ini belum jelas pada kanker karena SIRT2 seringkali mengalami penurunan ekspresi pada glioma (Hiratsuka et al., 2003).
Upregulasi dari ekspresi SIRT1 pada kanker
manusia juga dapat menginduksi protein kunci yang berperan dalam mengatur
fungsi penting pada sel. Mislanya, peningkatan SIRT1 pada sel kanker
menyebabkan deasetilasi dan inaktivasi dari tumor-suprressor gene p53, dan
menghambat fungsi penekanan tumor pada protein tersebut (Cehn et al., 2005). Ku70 merupakan protein
lain yang berkaitan dengan respon stress yang diatur oleh SIRT1. Ku70 dan Ku80
membentuk heterodimer dan berikatan dengan ujung DNA dan diperlukan dalam jalur
Non Homologous End Joining (NHEJ) sebagai DNA-repair. SIRT1 menghambat kematian
sel yang diinduksi oleh stress melalui deasetilasi DNA-repair gene Ku70,
sehingga meningkatkan survavibilitas jangka panjang dari kanker sel yang tidak
dapat diperbaiki oleh DNA-repair (Cohen et
al., 2004). Interaksi antara SIRT dengan faktor transkripsi E2F1 menurunkan
aktivitas transkripsi dan fungsi apoptosis. Dengan data di atas, maka SIRT1
mungkin dapat berperan dalam tumorigenesis.
IMPLIKASI PADA TERAPI ANTI-KANKER
Berbagia
jenis protein dan proses yang diatur oleh HDAC menunjukkan bahwa protein
tersebut merupakan elemen penting yang berperan dalam mengatur eskpresi gen,
diferensiasi dan perkembangan sel, dan menjaga homeostasis seluler. Dengan
demikian, perubahan ekspresi dari HDAC dapat berperan dalam onset dan progresi
tumor, dan menjadikan HDAC sebagai kandidat target untuk obat dan terapi
antikanker. Berbagai jenis senyawa alami dan sintetik telah diidentifikasi dapat menghambat aktivitas dari HDAC kelas I, II, dan IV. Berdasarkan sifat kimiawi dan
mekansime inhibisi, penghambat HDAC dapat diklasifikasikan menjadi asam
hidroksamat, asam karboksilat, benzamid, epoksid, dan siklik peptid
(Villar-Garea & Estellar, 2004). Senyawa tersebut menghambat berbagai HDAC
pada mamalia, meskipun terdapat sedikit pengecualian. Misalnya, MS-275 lebih
aktif terhadap HDAC1 dibandingkan dengan HDAC3 (Hu et al., 2003). Depsipeptida lebih aktif terhadap HDAC1 dan HDAC2
dibandingkan dengan HDAC4 dan HDAC6 (Furumai et al., 2002). Pengetahuan mengenai spesifisitas penghambat HDAC
lainnya terhadap HDAC spesifik tertentu sangat bermnafaat dalam manajemen
klinis, akan tetapi pertama haurs mengetahui peran dari masing-masing HDAC pada
onset dan perkembangan kanker. Misalnya, hilannya fungsi dari HDAC2 pada kanker
kolon dengan instabilitas mikrosatelit menginduksi resistensi pada garis sel
ini terhadap treatment penghambat HDAC tipikal TSA (Ropero et al., 2006). Oleh karena mutasi ini terdapat pada sekitar 20%
dari tumor primer dengan instabilitas
mikrosatelit, penemuan ini mungki signifikan dalam menyeleksi farmakogenetika
pada tatalaksana dengan penghambat HDAC (Ropero & Esteller, 2007).
Seperti telah disebutkan di atas,
asetilasi pada histon H3 dan H4 berkaitan dengan keadaan aktif dari kromatin
dan ekspresi gen, sehingga tatalaksana dengan penghambat HDAC diharapkan dapat
meningkatkan profil ekspresi gen secara umum. Akan tetapi, data yang ada
menunjukkan bahwa penghambat HDAC menyababkan perubahan transkrispi pada
beberapa gen dalam jumlah yang terbatas (Gray et al., 2004), mengindikasikan bahwa struktur kromatin dan
transkripsi diatur oleh beberapa mekanisme yang melibatkan modifikasi histon,
metilasi DNA, dan ikatan dengan kompleks multiprotein. Gen yang dipengaruhi
oleh penghambat HDAC merupakan regulator utama yang berperan dalam proses
biologis pada progresi tumor. Misalnya, tatalaksana dengan penghambat HDAC
menginduksi eskpresi cyclin-dependent inhibitor
p21WAF1. Selain itu, penghambat HDAC juga menunjukkan
aktivitas antiangiogenik dengan menyebabkan downregulasi dari gen
proangiogenik, seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), basic
fibroblast growth inhbibitor (bFGF), dan hypoxia inducible factor 1-α (Sasakawa et al., 2003).
Seperti pada pembahasan sebelumnya,
asetilasi histon terlibat dalam fungsi nukleus selain transkripsi gen, seperti
DAN-repair dan replikasi. Efek lain dari penghambat HDAC adalah menghambat
DNA-repair, sehingga dapat meningkatkan sesnitivitas sel kanker terhadap
kemoterapi dan radioterapi dengan peningkatan efek perubahan sekuens DNA yang
diinduksi melalui tatalaksana ini (Kim et
al., 2003).
Implikasi sirtuin terhadap kanker telah
memberikan perhatian pada pengembangan penghambat sirtuin. Selain nikotinamid,
yang merupakan penghambat sirtuin yang pertama kali diidentifikasi, beberapa
tahun terakhir telah ditemukan penghambat sirtuin lainnya, seperti sirtinol,
cambinol, dihydrocoumarin, dan indol. Senyawa tersebut memiliki aktivitas yang
mirip, yaitu menghambat proliferasi sel dengan menginduksi asetilasi pada
residu asama amino K16-H4 dan reeskpresi tumor suppressor gene pada kanker
(Pruitt et al., 2006). Translasi
akhir senyawa tersebut pada seting klinis dapat merepresentasikan perkembangan
baru dalam tatalaksana kanker.
Hasil dan meknaisme yang telah dijelaskan
sebelumnya mengindikasikan bahwa HDAC merupakan target yang baik untuk
tatalaksana kanker. Efikasi dari penghambat HDAC seperti TSA, SAHA, dan MS-275
sebagai agen antikanker telah ditunjukkan dalam berbagai jenis kanker
hematologi dan garis sel kanker padat, serta pada model percobaan binatang. Penghambat tersebut menunjukkan aktivitas antitumor yang poten tanpa adanya
toksisitas secara signifikan pada model binatang (Saito et al., 1999). Dengan hasil pada studi preklinik tersebut yang
cukup memuaskan, tahap selanjutnya adalah melakukan uji efikasi pada studi
klinik. Studi klinik fase I dan II yang dilakukan oleh Kelly & Marks (2005)
mengevaluasi efikasi penghambat HDAC untuk tatalaksana tumor padat dan
hemtologis sebagai terapi tunggal, atau dikombinasikan dengan agen terapi
lainnya. Sementara itu, SAHA telah disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA) sebagai tatalaksana cutaneous T-cell lymphoma, salah satu jenis dari
Non-Hodgkins’s Lymphoma, dan telah digunakan pada seting klinis sebagai pilihan terapi (Ropero &
Esteller, 2007).
Edit: 21 April 2020
Referensi:
- Bradbury, C. A., Khanim, F. L., Hayden, R., Bunce, C. M., White, D. A., Drayson, M. T., Craddock, C., Turner, B. M., 2005. Histone deacetylases in acute myeloid leukaemia show a distinctive pattern of expression that changes selectively in response to deacetylase inhibitors. Leukemia. 19:1751–1759.
- Brehm, A., Miska, E. A., McCance, D. J., Reid, J. L., Bannister, A. J., Kouzarides, T. 1998. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391:597–601.
- Chen, W. Y., Wang, D. H., Yen, R. C., Luo, J., Gu, W., Baylin, S. B. 2005. Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses. Cell. 123:437–448.
- Christofori, G. & Semb, H. 1999. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumour-suppressor gene. Trends Biochem Sci. 24:73–76.
- Cohen, H. Y., Miller, C., Bitterman, K. J., Wall, N. R., Hekking, B., Kessler, B., Howitz, K. T., Gorospe, M., de Cabo, R., Sinclair, D. A. 2004. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. Science. 305:390–392.
- Espada, J., Ballestar, E., Fraga, M. F., Villar-Garea, A., Juarranz, A., Stockert, J. C., Robertson, K. D., Fuks, F., Esteller, M. 2004. Human DNA methyltransferase 1 is required for maintenance of the histone H3 modification pattern. J Biol Chem. 279:37175–37184.
- Esteller, M. 2002. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future. Oncogene. 21:5427–5440.
- Fraga, M. F., Ballestar, E., Villar-Garea, A., Boix-Chornet, M., Espada, J., Schotta, G., Bonaldi, T., Haydon, C., Ropero, S., Petrie, K., Iyer, N. G., Perez-Rosado, A., Calvo, E., Lopez, J. A., Cano, A., Calasanz, M. J., Colomer, D., Piris, M. A., Ahn, N., Imhof, A., Caldas, C., Jenuwein, T., Esteller, M. 2005. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nat Genet. 37:391–400.
- Frolov, M. V. & Dyson, N. J. 2004. Molecular mechanisms of E2F-dependent activation and pRB-mediated repression. J Cell Sci. 117:2173–2181.
- Fu, M., Liu, M., Sauve, A. A., Jiao, X., Zhang, X., Wu, X., Powell, M. J., Yang, T., Gu, W., Avantaggiati, M. L., Pattabiraman, N., Pestell, T. G., Wang, F., Quong, A. A., Wang, C., Pestell, R. G. 2006. Hormonal control of androgen receptor function through SIRT1. Mol Cell Biol. 26:8122–8135.
- Furumai, R., Matsuyama, A., Kobashi, N., Lee, K. H., Nishiyama, M., Nakajima, H., Tanaka, A., Komatsu, Y., Nishino, N., Yoshida, M., Horinouchi, S. 2002. FK228 (depsipeptide) as a natural prodrug that inhibits class I histone deacetylases. Cancer Res.. 62:4916–4921.
- Glass, C. K. & Rosenfeld, M. G. 2000. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev. 14:121–141.
- Gray, S. G., Qian, C. N., Furge, K., Guo, X., Teh, B. T. 2004. Microarray profiling of the effects of histone deacetylase inhibitors on gene expression in cancer cell lines. Int J Oncol. 24:773–795.
- Gui, C. Y., Ngo, L., Xu, W. S., Richon, V. M., Marks, P. A. 2004. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor activation of p21WAF1 involves changes in promoter-associated proteins, including HDAC1. Proc Natl Acad Sci USA. 101:1241–1246.
- Hiratsuka, M., Inoue, T., Toda, T., Kimura, N., Shirayoshi, Y., Kamitani, H., Watanabe, T., Ohama, E., Tahimic, C. G., Kurimasa, A., Oshimura, M. 2003. Proteomics-based identification of differentially expressed genes in human gliomas: down-regulation of SIRT2 gene. Biochem Biophys Res Commun. 309:558–566.
- Hu, E., Dul, E., Sung, C. M., Chen, Z., Kirkpatrick, R., Zhang, G. F., Johanson, K., Liu, R., Lago, A., Hofmann, G., Macarron, R., de los Frailes, M., Perez, P., Krawiec, J., Winkler, J., Jaye, M. 2003. Identification of novel isoform-selective inhibitors within class I histone deacetylases. J Pharmacol Exp Ther. 307:720–728.
- Johnstone, R. W. 2002. Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer. Nat Rev Drug Discov. 1:287–299.
- Jones, P. L., Veenstra, G. J., Wade, P. A., Vermaak, D., Kass, S. U., Landsberger, N., Strouboulis, J., Wolffe, A. P. 1998. Methylated DNA and MeCP2 recruit histone deacetylase to repress transcription. Nat. Genet. 19:187–191.
- Juan, L. J., Shia, W. J., Chen, M. H., Yang, W. M., Seto, E., Lin, Y. S., Wu, C. W. 2000. Histone deacetylases specifically down-regulate p53-dependent gene activation. J Biol Chem. 275:20436–20443.
- Kelly, W. K. & Marks, P. A. 2005. Drug insight: Histone deacetylase inhibitors–development of the new targeted anticancer agent suberoylanilide hydroxamic acid. Nat Clin Pract Oncol. 2:150–157.
- Kim, M. S., Blake, M., Baek, J. H., Kohlhagen, G., Pommier, Y., Carrier, F. 2003. Inhibition of histone deacetylase increase cytotoxicity to anticancer drugs targeting DNA. Cancer Res. 63:7291–7300.
- Lin, H. Y., Chen, C. S., Lin, S. P., Weng, J. R., Chen, C. S. 2006. Targeting histone deacetylase in cancer therapy. Med Res Rev. 26:397–413.
- Lin, R. J., Sternsdorf, T., Tini, M., Evans, R. M. 2001. Transcriptional regulation in acute promyelocytic leukaemia. Oncogene. 20:7204–7216.
- Macaluso, M., Cinti, C., Russo, G., Russo, A., Giordano, A. 2003. pRb2/p130-E2F4/5-HDAC1-SUV39H1-p300 and pRb2/p130-E2F4/5-HDAC1-SUV39H1-DNMT1 multimolecular complexes mediate the transcription of estrogen receptor-alpha in breast cancer. Oncogene. 22:3511–3517.
- Minucci, S. & Pelicci, P. G. 2006. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat Rev Cancer. 6:38–51.
- Ozdag, H., Teschendorff, A. E., Ahmed, A. A., Hyland, S. J., Blenkiron, C., Bobrow, L., Veerakumarasivam, A., Burtt, G., Subkhankulova, T., Arends, M. J., Collins, V. P., Bowtell, D., Kouzarides, T., Brenton, J. D., Caldas, C. 2006. Differential expression of selected histone modifier genes in human solid cancers. BMC Genomics. 7:90
- Pruitt, K., Zinn, R. L., Ohm, J. E., McGarvey, K. M., Kang, S. H., Watkins, D. N., Herman, J. G., Baylin, S. B. 2006. Inhibition of SIRT1 reactivates silenced cancer genes without loss of promoter DNA hypermethylation. PLoS Genet. 2:e40
- Robertson, K. D., Ait-Si-Ali, S., Yokochi, T., Wade, P. A., Jones, P. L., Wolffe, A. P. 2000. DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters. Nat Genet. 25:338–342.
- Ropero, S. & Esteller, M. 2007. The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer. Mol Oncol. 1(1):19–25.
- Ropero, S., Fraga, M. F., Ballestar, E., Hamelin, R., Yamamoto, H., Boix-Chornet, M., Caballero, R., Alaminos, M., Setien, F., Paz, M. F., Herranz, M., Palacios, J., Arango, D., Orntoft, T. F., Aaltonen, L. A., Schwartz, S., Esteller, M. 2006. A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition. Nat Genet. 38:566–569.
- Saito, A., Yamashita, T., Mariko, Y., Nosaka, Y., Tsuchiya, K., Ando, T., Suzuki, T., Tsuruo, T., Nakanishi, O. 1999. A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, with marked in vivo antitumor activity against human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 96:4592–4597.
- Sasakawa, Y., Naoe, Y., Noto, T., Inoue, T., Sasakawa, T., Matsuo, M., Manda, T., Mutoh, S. 2003. Antitumor efficacy of FK228, a novel histone deacetylase inhibitor, depends on the effect on expression of angiogenesis factors. Biochem Pharmacol. 66:(6) 897–906.
- Siddiqui, H., Solomon, D. A., Gunawardena, R. W., Wang, Y., Knudsen, E. S. 2003. Histone deacetylation of RB-responsive promoters: requisite for specific gene repression but dispensable for cell cycle inhibition. Mol Cell Biol. 23:7719–7731.
- Vidanes, G. M., Bonilla, C. Y., Toczyski, D. P. 2005. Complicated tails: histone modifications and the DNA damage response. Cell. 121: 973–976.
- Villar-Garea, A. & Esteller, M. 2004. Histone deacetylase inhibitors: understanding a new wave of anticancer agents. Int J Cancer. 112:171–178.
- Wang, J., Hoshino, T., Redner, R. L., Kajigaya, S., Liu, J. M. 1998. ETO, fusion partner in t(8;21) acute myeloid leukemia, represses transcription by interaction with the human N-CoR/mSin3/HDAC1 complex. Proc Natl Acad Sci USA. 95:10860–10865.
- Zhang, Z. 2005. Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat. 94:11–16.
- Zhu, P., Martin, E., Mengwasser, J., Schlag, P., Janssen, K.-P., Göttlicher, M. 2004. Induction of HDAc2 expression upon loss of APC in colorectal tumorogenesis. Cancer Cell. 5:455–463.
No comments
Tulis komentar Anda...