Efek Stimulasi Reseptor Beta-Adrenergik terhadap Jantung dan Arteri Cerebral

     Peningkatan aktivasi simpatis yang bersifat kronis terjadi pada berbagai macam kondisi, seperti obesitas, sleep apnea, stress psikologis, dan hipertensi, menyebabkan terjadinya penyakit kardiovaskuler melalui stimulasi terus menerus dari reseptor adrenergik (Esler et al., 2008). Kejadian fatal pada jantung tersebut meliputi hipertrofi miokard, gagal jantung, dan sudden cardiac death atau henti jantung (Osadchii, 2007). Peningkatan hormon katekolamin menyebabkan stimulasi reseptor α-adrenergik (αAR) dan β-adrenergik (βAR), akan tetapi sebagian besar kejadian pada jantung yang berkaitan dengan peningkatan tonus simpatis dipercaya merupakan sebab dari stimulasi βAR pada jantung. Pada kenyataannya, penghambatan βAR secara konsisten meningkatkan fungsi jantung dan harapan hidup pada pasien dengan gagal jantung (Lechat et al., 1998). Sebaliknya, penghambatan αAR merupakan pendekatan yang efektif dalam tatalaksana hipertensi, akan tetapi mungkin meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler, seperti yang ditunjukkan pada pasien yang menggunakan doxazosin pada uji klinis ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Penggunaan penghambat βAR metoprolol selama perioperatif pada pasien dengan penyakit non-kardiak berkaitan dengan peningkatan risiko stroke dan kematian (Devereaux et al., 2008). Penelitian ini menunjukkan bahwa agen simpatolitik mungkin tidak dapat diterima sebagai regimen umum untuk tatalaksana baik jantung maupun vaskuler secara bersamaan. Berdasarkan penemuan ini, stimulasi berlebihan dari βAR tampaknya memberikan efek yang berbeda pada jantung dan arteri serebral. Dengan demikian, fokus dari review ini adalah untuk membandingkan efek kardiak dan vaskuler dari stimulasi βAR serta efeknya terhadap proses transduksi sinyal yang berkaitan (Shin et al., 2014).

EFEK STIMULASI RESEPTOR β-ADRENERGIK DALAM JANGKA WAKTU YANG LAMA PADA JANTUNG

     Aktivasi βAR dalam jangka panjang oleh berbagai macam stressor menginduksi kerusakan miokard yang serius, termasuk hipertrofi jantung, nekrosis/apoptosis, dan fibrosis (Kim et al., 2003). Hipertrofi jantung merupakan penyebab independen dari gagal jantung dan penyebab mayor morbiditas serta mortalitas di seluruh dunia, oleh karena itu penelitian dan intervensi klinis pada hipertrofi jantung telah dipelajari secara ekstensif (Diwan & Dorn, 2007).

     Ketika terjadi hipertrofi jantung, kondisi tersebut akan berkembang menjadi gagal jantung. Mekanisme yang mendasari berkaitan dengan stimulasi berlebihan dari βAR telah dipelajari in vivo pada jaringan jantung menggunakan model yang diberi treatmen isoproterenol (ISO) dan in vitro pada kultur kardiomiosit (sel otot jantung). Stimulasi berlebihan pada βAR mencerminkan penanda penting dari hipertrofi jantung patologis (Errami et al., 2008).

     Tatalaksana ISO meningkatkan stress oksidatif, sintesis protein, ekspresi proto onkogen, dan stimulasi mitogen activated protein kinase (MAPK). Peristiwa ini disebabkan oleh perubahan kapabilitas elektrik dan mekanik yang menginduksi 3 jenis kematian sel, yaitu nekrosis, apoptosis, dan autofagi (tabel 1).

Tabel 1. Profil ekspresi gen/protein pada jantung dan arteri serebral oleh stimulasi βAR dalam jangka waktu yang lama

Identifikasi dan Kategori Fungsional		Jantung		Arteri Serebral
		↑	↓	↑	↓
Apoptosis
Bcl2l1	Bcl-2-like protein 1 (Bcl-XL)		-
Bcl2l11	Bcl-2-like protein 11	+
Bmf	Bcl-2 modifying factor	+
Bak1	Bcl-2 antagonist		-
Bax	Bcl-2 associated X protein		-
Pmaip1	Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1	+
Sfn	Stratafin`		-
Tp53	Tumor protein 53 (p53)		-
Apafl	Apoptotic protease activating factor 1	+
Casp1	Caspase-1		-
Casp2	Caspase-2 (inisiator)		-
Casp3	Caspase-3 (efektor)	+
Casp7	Caspase-7 (efektor)		-
Casp9	Caspase-9 (inisiator)	+
Tnfrsfla	Tumor necrosis factor receptor superfamily 1A		-
Tnfsf10	Tumor necrosis factor (ligan) superfamily 10	+
Fas	Tumor necrosis factor superfamily 6	+
Stress/energi
Abcb4	ATP-binding cassette, subfamily B 9MDR/TAP) 1A		-
Abcc3	ATP-binding cassette protein C3		-
Ahr	Aryl-hydrocarbon receptor	+
Akt	v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1	+
ALDH1A1	Aldehyde dehydrogenase, family 1 member A1			+
ALDH2	Aldehyde dehydrogenase, mitochondrial precursor			+
ANX6	Annexin V1 isoform 1			+
ANXA1	Annexin A1 (annexin 1)			+
ARH	ADP-ribosylhydrolase	+
Arnt2	Aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2		-
ATP5b	ATP synthase subunit β, micthondrial precursor	+
Bcat1	Branched chain amino acid transaminase 1	+
CCT2	Chaperonin containing TCP1, subunit 2 (beta)			+
DPYSL2	Dihydropytimidinase-like2			+
EARH	Ecto ADP-ribosylhydrolase precursor	+
EF1G	Elongation factor 1-gamma			+
GDI2	GDP dissociation inhibitor 2			+
GLUD1	Glutamate dehydrogenase			+
GSTM5	Glutathione-S-transferase, mu5			+
Hif1an	Hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitor		-
Hif3a	Hypoxia-inducible factor 3-alpha	+
Hsp	Heart shock protein 75 kDa		-
Hspa1L	Heat shock 70 kDa, protein 1-like		-
Hspb7	Heat shock 27 kDa, cardiovascular	+
HspA2	Heat shock 70 kDa, protein 2	+
HspA5	Heat shock 70 kDa, protein 5		-
HspA8	Heat shock 70 kDa, protein 8 (Hsp73)		-
HSPA9	Heat shock protein 9A, mortalin			+
IDH1	Isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+)			+
Lamc	Isoform C of lamin-A/C		-
NDUFS1	NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe–S protein 1			+
NDUFS8	NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe–S protein 8			+
Nos2	Nitric oxide synthase, inducible		-
Nr1h4	Nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4		-
OTUB1	Ubiquitin thioesterase protein OTUB1	+
PDIA3	Protein disulfide isomerase family A, member3			+
PEA15	Isoform 1 of astrocytic phosphoprotein PEA-15	+
Pparγ	Peroxisome proliferator-activated receptor gamma		-
Pparα	PPAR alpha		-
PPIase	Peptidyl-prolyl cis–trans isomerase E		-
RALDH2	Aldehyde dehydrogenase 1A2 isoform 1			+
RanGAP	Ran-specific GTPase-activating protein	+
RCN3	Reticulocalbin-3 precursor		-
STIP1	Stress-induced phosphoprotein 1			+
Ucp3	Mitochondrial uncoupling protein 3		-
VEGFA	Vascular endothelial growth factor A	+
14-3-3 β/α	Isoform short 14-3-3 protein β/α		-
Inflamasi
C3	Complement C3		-
C9	Complement C9	+
Defb1	Beta-defensin 1	+
EHD1	EH-domain containing 1, isoform CRA_a			+
Fkbp1	FK506-binding protein 1		-
Ifna1	Interferon, alpha 1		-
Il-1α	Interleukin-1 alpha	+
Il-1β	Interleukin-1 beta	+
IL6	Interleukin-6	+
MSN	Moesin			+
PSME1	Proteasome activator complex subunit 1		-
TNFα	Tumor necrosis factor alpha		-
TGFb2	Transforming growth factor b2		-
Remodeling/fibrosis
ACTA20	Actin, alpha 2, smooth muscle			+
ACTR1A	Actin-related protein 1			+
ACTR2	Actin-related protein 2 homolog			+
ACTC1	Alpha-actin			+
ALB	Albumin			+
BMM	Bone marrow macrophage cDNA		-
CAPZB	Capping protein (actin filament) muscle Z-line			+
Ccl7	Chemokine ligand 7	+
COL6A2	Alpha-2-collagen type VI			+
CORO1B	Coronin-1B			+
Ctgf	Connective tissue growth factor		-
Fhl1	Four half Lim domain		-
GRIPAP1	GRIP1-associated protein 1			+
Il4	Interleukin-4		-
Pdlim1	PDZ and LIM domain protein 1	+
Reg3b	Regenerating islet-derived 3 beta		-
Reg3g	Regenerating islet-derived 3 gamma		-
SEPT8	Septin			+
Spp1	Osteopontin		-
Timp1	Tissue inhibitor metalloproteinase 1		-
VIM	Vimentin			+
WDR1	WD repeat-containing protein 1 isoform 8			+

     Selain itu, tatalaksana dengan ISO mengubah jalur transduksi sinyal yang berkaitan. Pada jantung yang normal, aktivasi βAR menstimulasi aktivitas adenyl cyclase melalui Gs protein-coupled receptor, yang mengubah donor fosfat berenergi tinggi menjadi cAMP. Peningkatan cAMP menaikkan kadar konsentrasi intraseluler dari ion Ca²⁺⁺, dan mengaktifkan fosforilasi yang dimediasi protein kinase A (PKA) pada protein lain yang meregulasi ion Ca²⁺ (misalnya kanal ion kalsium), sehingga menghasilkan efek inotropik positif pada jantung (meningkatkan kontraktilitas jantung). Namun, stimulasi ISO dalam jangka panjang menyebabkan desensitisasi dari reseptor yang bergantung pada PKA setelah terjadi fosforilasi sebelumnya, sehingga melemahkan respon yang dimediasi oleh βAR (Kim et al., 2006).

     Tse et al (1979) dalam penelitiannya menyebutkan bahwa hipertrofi jantung berkembang pada mencit yang diberikan tatalaksana dengan stimulasi ISO secara kronis, selain itu mencit tersebut menunjukkan penurunan magnitudo dan sensitivitas in vitro terhadap stimulasi ISO. Efek tersebut berkaitan dengan perubahan biokimia, termasuk penurunan jumlah ekspresi βAR, penurunan sensitivitas dan magnitudo aktivitas adenyl cyclase (ADYC), dan penurunan pembentukan cAMP. Penelitian ini juga menunjukkan dengan jelas bahwa aktivitas PKA, tetapi tidak pada aktivitas protein kinase C (PKC), pada jantung kelinci mengalami penurunan secara bertahap setelah stimulasi βAR dalam jangka panjang. Selain itu, mekanisme yang mendasari dari desensitisasi βAR terhadap agonis mungkin berkaitan dengan peningkatan aktivitas βAR kinase (Choi et al., 1997). Kemungkinan ini didukung dengan penemuan bahwa stimulasi βAR dapat secara signifikan meningkatkan ekspresi dari βAR kinase 1, sedangkan inhibisi dari βAR dapat menurunkan ekspresi protein βAR kinase 1 (Iaccarino et al., 1998).

EFEK STIMULASI β-ADRENERGIK JANGKA PANJANG TERHADAP VASKULER

     Meskipun banyak penelitian telah dilakukan untuk mempelajari efek pemberian ISO terhadap jantung, akan tetapi hanya terdapat sedikit penelitian yang telah dilakukan untuk mengevaluasi efek ISO terhadap vaskuler. Hipertrofi jantung patologis yang disebabkan karena stimulasi berlebihan dari βAR merupakan prediktor yang independen pada kejadian serebrovaskuler seperti stroke (Rodrigo et al., 2012). Pada pembuluh darah yang berbeda, misalnya arteri femoralis, pulmoner, dan arteri karotis, stimulasi akut dari βAR menginduksi vasodilatasi. Meskipun demikian, stimulasi jangka panjang βAR pada arteri dapat mengubah kontraktilitas vaskuler (Shin et al., 2014).

     Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian ISO jangka panjang pada kelinci menyebabkan abnormalitas fungsi arteri koroner melalui perubahan pada Ca²⁺-activated K+ channel dan inward-rectifier K+ channel pada sel otot polos. Hal ini menunjukkan mekanisme baru mengenai disfungsi vaskuler pada hipertrofi jantung (Park et al., 2007). Berkaitan dengan aorta tikus, Davel et al (2006) menunjukkan bahwa stimulasi ISO jangka panjang dapat menginduksi disfungsi epitel dan peningkatan vasokonstriksi oleh fenileprin, suatu agonis reseptor α-adrenergik (αAR), oleh karena disfungsi endotel. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa tatalaksana ISO meningkatkan respon vasokonstriksi dan stress oksidatif melalui uncoupling Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) yang menghasilkan anion superoksida (O₂^-), melalui jalur β2AR/Giα. Menariknya, stimulasi βAR menurunkan efluks Ca²⁺ dan melemahkan kontraktilitas otot polos sebagai respon terhadap angiotensin II pada arteri serebri kelinci. Mekanisme yang mungkin dari respon abnormal terhadap vasoaktif pada arteri yang berbeda mungkin disebabkan karena beberapa faktor selain perubahan biokimia, seperti yang ditunjukkan pada jantung. Hal ini termasuk kemungkinan bahwa jaringan vaskuler rentan terhadap stress oksidatif, yang dapat mengganggu struktur sitoskeleton dan mempengaruhi respon terhadap vasoaktif (Kim et al., 2012).

MODULASI DIFERENSIAL DARI PROTEOME PADA JANTUNG DAN ARTERI SEREBRAL SELAMA STIMULASI RESEPTOR β-ADRENERGIK

     Untuk meningkatkan intervensi dalam manajemen kejadian serebrovaskuler selama hipertrofi jantung, maka perlu dilihat perbedaan jalur sinyal dari stimulasi βAR jangka panjang pada jantung dan vaskuler. Proto-onkogen yang dapat terinduksi menyandi faktor transkripsi nukleus dan mengaktifkan promoter berbagai gen target yang memiliki peran dalam fungsi seluler, proses adaptif, dan kematian sel (Krown et al., 1996). Stimulasi βAR jangka panjang meningkatkan fosforilasi dari Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK) yang akan meningkatkan ekspresi protein c-fos dan c-myc di arteri serebral, sementara hanya meningkatkan ekspresi protein c-fos pada jantung. Dengan demikian, modulasi post-translasional tampaknya terjadi melalui mekanisme yang berbeda pada jantung dan arteri serebral (Shin et al., 2014).

     Meskipun hipertrofi jantung diketahui bukan sebagai prasyarat terjadinya perubahan proto-onkogen in vivo, βAR menstimulasi aktivitas Gi-dependent PI3 kinase (PI3K) dan pertumbuhan sel (Chesley et al., 2000). Pada sel progenitor eritroid manusia, jalur PKCα dan PI3Kγ bersifat parallel dan konvergen dalam mengaktivasi gen c-fos dan ­c-myc (Schmidt et al., 2004).

Selain itu, penurunan sinyal kaskade dari Ras/Raf/MEK/ERK pada arteri serebral selama hipertrofi jantung dapat mengganggu jaringan sitoskeletal aktin, oleh karena Ras/Raf/MEK/ERK memiliki peran penting dalam menjaga organisasi sitoskeletal berbasis aktin (Pozzi et al., 2006). Sebaliknya, Ras dan Raf mengalami aktivasi di jantung pada saat hipertrofi jantung (Zimmer, 1997), dan mungkin berperan dalam proliferasi serta transformasi. Penurunan akitvitas PKA mungkin berkontribusi secara tidak langsung terhadap penurunan sinyal ekspresi Ras/Raf/MEK/ERK pad arteri serebral, karena aktivitas PKA secara innate berhubungan dengan aktivitas Ras/Raf (Koch, 2000). Meskipun demikian, hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa aktivasi PKA tidak berkontribusi terhadap aktivasi Ras/Raf (Chen et al., 2005). Dengan demikian, kemungkinan mekanisme yang mendasari dari disfungsi vaskuler disebabkan karena penurunan ekspresi protein RhoA dan ROCK1 setelah stimulasi βAR. RhoA dan ROCK1 keduanya berperan dalam organisasi aktin sitoskeletal dan fosforilasi miosin rantai pendek yang menghasilkan kontraksi otot polos (Kureishi et al., 1997). Kontraktilitas sel otot polos vaskuler secara luas disregulasi oleh jaringan proteome (Gunst & Zhang, 2008). Penelitian yang dilakukan sebelumnya dengan jelas menunjukkan bahwa stimulasi βAR mengganggu jaringan proteome aktin sitoskeletal melalui penurunan regulasi protein RhoA/ROCK1 yang melemahkan induksi angiotensin II pada kontraksi di sel otot polos vaskuler arteri serebral (Kim et al., 2012).

     Remodeling kardiak atau serebral oleh stimulasi βAR mungkin mengubah energi seluler. Meskipun demikian, terdapat sedikit penelitian mengenai analisis proteome dari jalur stimulasi βAR pada jantung dan arteri serebral; penelitian ini menunjukkan kemiripan respon utama, termasuk apoptosis/nekrosis, stress/energi, inflamasi, dan remodeling/fibrosis (tabel 1). Pada jantung, gen dalam jumlah yang lebih besar mengalami perubahan pada kategori energi atau remodeling, sedangkan sejumlah besar gen yang terlibat dengan organisasi sitoskeletal mengalami perubahan pada arteri serebral (Shi et al., 2014).

     Berkaitan dengan stress oksidatif, tingkat ekspresi dari saferon/protein sitoprotektif dan maturasi protein mengalami penurunan secara signifikan baik pada jantung maupun arteri serebral. Kadar Reactive Oxygen Species (ROS) yang berlebihan menghasilkan stress oksidatif, karena keseimbangan produksi ROS dan aktivasi sistem antioksidan memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis. Kadar katekolamin yang tinggi secara terus menerus akibat induksi stress dapat menyebabkan kardiotoksisitas oleh karena produksi radikal bebas oksigen (Remaio et al., 2000). Hal ini didukung oleh beberapa penemuan terbaru yang menunjukkan bahwa stimulasi βAR meningkatkan produksi ROS pada garis sel HEK293T, miosit kardiak pada tikus, dan aorta tikus (Moniri & Daaka, 2007). Peningkatan stress oksidatif juga dapat menyebabkan kerusakan DNA (Keles et al., 2009).

     Menariknya, baik pada jantung maupun arteri serebral, penurunan kadar protein sitoprotektif seperti heat shock protein 70/90 (HSP70/HSP90) dan stress-induced phospoprotein 1, mungkin lebih menyebabkan efek yang merusak daripada meningkatkan produksi ROS. Heat shock protein memiliki peran penting dalam pertahanan seluler dan proteksi mitokondrial terhadap stress oksidatif. Stress oksidatif mengaktifkan beberapa jalur kinase/fosfat transferase, misalnya PKC, Mitogen-activated protein kinase (MAPK), dan PI3K (Corbi et al., 2013).

     Secara khusus, Bcl-2 like protein 1 dan Bak1, yang berkaitan dengan mitokondria, mengalami perubahan secara signifikan pada jantung (Herrmann et al., 2014). Protein tersebut menginduksi apoptosis dengan meregulasi difusi metabolit pada permukaan luar membran mitokondria (Zha et al., 1996). Apoptosis yang terjadi pada hipertrofi jantung oleh stimulasi βAR menurut literatur terbaru menunjukkan bahwa kemunduran fungsi jantung yang mengalami hipertrofi berkaitan dengan hilangnya kardiomiosit secara progresif (Yasuhara et al., 2003). Penelitian yang dilakukan pada kelompok populasi lain juga menunjukkan bahwa inhibisi apoptosis terjadi dengan pelemahan dari gagal jantung atau hipertrofi jantung, yang bersamaan dengan peningkatan apoptosis kardiomiosit sebelum terjadinya perkembangan gagal jantung yang signifikan (Park et al., 2004). Berdasarkan hal tersebut, modulasi apoptosis selama hipertrofi jantung sebagai pencegahan untuk gagal jantung atau stroke mungkin memberikan pandangan terhadap modalitas terapi yang baru di masa depan.

KESIMPULAN

     Epinefrin dan norepinefrin injeksi menstimulasi αAR dan βAR dan dapat menyebabkan kerusakan pada sel jantung. Sebaliknya, injeksi ISO yang hanya menstimulasi βAR dapat menyebabkan gangguan lebih berat pada miokard. Dengan demikian, sebagian besar penelitian memfokuskan pemahaman mengenai mekanisme transduksi sinyal yang dimediasi oleh βAR dan menemukan target yang tepat untuk mencegah remodeling kardiak yang dimediasi oleh βAR. Selain itu, stimulasi berlebihan βAR pada struktur dan fungsi vaskuler menunjukkan efek yang berbeda dibandingkan dengan efeknya pada jantung. Dengan demikian, review remodeling dan disfungsi serebrovaskuler pada penelitian ini dapat memberikan pandangan baru mengenai kerusakan serebral setelah stimulasi berlebihan dari βAR, selama stress jangka panjang dan intervensi terapetik yang menginduksi stimulasi βAR (Shin et al., 2014).

Edit: 13 Juni 2020

Referensi:

• Chen, L., Wang,  P., Andrade,  C. F., Zhao,  I. Y., Dubé,  P. E., Brubaker,  P. L., et al. 2005. PKA independent and cell type specific activation of the expression of caudal homeobox gene Cdx-2 by cyclic AMP. FEBS J. 272: pp. 2746-2759.
• Chesley, A., Lundberg,  M. S., Asai,  T., Xiao,  R. P., Ohtani,  S., Lakatta,  E. G., et al. 2000. The beta(2)-adrenergic receptor delivers an antiapoptotic signal to cardiac myocytes through G(i)-dependent coupling to phosphatidylinositol 3′-kinase. Circ Res. 87: pp. 1172-1179.
• Choi, D. J., Koch,  W. J., Hunter,  J. J., Rockman,  H.A. 1997. Mechanism of beta-adrenergic receptor desensitization in cardiac hypertrophy is increased beta-adrenergic receptor kinase. J Biol Chem. 272: pp. 17223-17229.
• Corbi, G., Conti,  V., Russomanno,  G., Longobardi,  G., Furgi,  G., Filippelli,  A., et al. 2013. Adrenergic signaling and oxidative stress: a role for sirtuins? Front Physiol. 4: p. 14.
• Davel, A. P., Kawamoto,  E. M., Scavone,  C., Vassallo,  D. V., Rossoni,  L.V. 2006. Changes in vascular reactivity following administration of isoproterenol for 1 week: a role for endothelial modulation. Br J Pharmacol. 148: pp. 629-639.
• Devereaux, P. J., Yang, H., Yusuf,  S., Guyatt,  G., Leslie,  K. et al. 2008. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 371: pp. 1839-1847.
• Diwan, A., Dorn  G.W. 2007. Decompensation of cardiac hypertrophy: cellular mechanisms and novel therapeutic targets. Physiology (Bethesda). 22: pp. 56-64.
• Errami, M., Galindo,  C. L., Tassa,  A. T., Dimaio,  J. M., Hill,  J. A., Garner,  H. R. 2008. Doxycycline attenuates isoproterenol- and transverse aortic banding-induced cardiac hypertrophy in mice. J Pharmacol Exp Ther. 324: pp. 1196-1203.
• Esler, M. D., Eikelis, N., Lambert, E., Straznicky, N. 2008. Neural mechanisms and management of obesity-related hypertension. Curr Cardiol Rep. 10: 456-463.
• Gunst, S. J. & Zhang,  W. 2008. Actin cytoskeletal dynamics in smooth muscle: a new paradigm for the regulation of smooth muscle contraction. Am J Physiol Cell Physiol. 295: pp. C576-C587.
• Herrmann, J. E., Heale,  J., Bieraugel,  M., Ramos,  M., Fisher,  R. L., Vickers,  A. E. 2014. Isoproterenol effects evaluated in heart slices of human and rat in comparison to rat heart in vivo. Toxicol Appl Pharmacol. 274: pp. 302-312.
• Iaccarino, G., Tomhave,  E. D., Lefkowitz,  R. J., Koch,  W.J. 1998. Reciprocal in vivo regulation of myocardial G protein-coupled receptor kinase expression by beta-adrenergic receptor stimulation and blockade. Circulation. 98: pp. 1783-1789.
• Keles, M. S., Bayir,  Y., Suleyman,  H., Halici,  Z. 2009. Investigation of effects of lacidipine, ramipril, and valsartan on DNA damage and oxidative stress occurred in acute and chronic periods following isoproterenol-induced myocardial infarct in rats. Mol Cell Biochem. 328: pp. 109-117.
• Kim, N., Chung,  J., Kim,  E., Han, J. 2003. Changes in the Ca²⁺-activated K+ channels of the coronary artery during left ventricular hypertrophy. Circ Res. 93: pp. 541-547.
• Kim, N., Kim,  H., Youm,  J. B., Park,  W. S., Warda,  M., Ko,  J. H., et al. 2006. Site specific differential activation of ras/raf/ERK signaling in rabbit isoproterenol-induced left ventricular hypertrophy. Biochim Biophys Acta. 1763: pp. 1067-1075.
• Kim, H. K., Park,  W. S., Warda,  M., Park,  S. Y., Ko,  E. A., Kim,  M. H., et al. 2012. Beta adrenergic overstimulation impaired vascular contractility via actin-cytoskeleton disorganization in rabbit cerebral artery. PLoS One. 7: p. e43884.
• Kolch, W. 2000. Meaningful relationships: the regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway by protein interactions. Biochem J. 351: pp. 289-305.
• Krown, K. A., Page,  M. T., Nguyen,  C., Zechner,  D., Gutierrez,  V., Comstock,  K. L., et al. 1996. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest. 98: pp. 2854-2865.
• Kureishi, Y., Kobayashi,  S., Amano,  M., Kimura,  K., Kanaide,  H., Nakano,  T., et al. 1997. Rho-associated kinase directly induces smooth muscle contraction through myosin light chain phosphorylation. J Biol Chem. 272: pp. 12257-12260.
• Lechat, P., Packer, M., Chalon, S., Cucherat, M., Arab, T., Boissel, J. P. 1998. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation. 98: pp. 1184-1191.
• Moniri, N. H. & Daaka, Y. 2007. Agonist-stimulated reactive oxygen species formation regulates beta2-adrenergic receptor signal transduction. Biochem Pharmacol. 74: pp. 64-73.
• Osadchii, O. E. 2007. Cardiac hypertrophy induced by sustained beta-adrenoreceptor activation: pathophysiological aspects. Heart Fail Rev. 12:66-86.
• Park, S. J., Choi,  D. J., Kim,  C.W. 2004. Hypertensive left ventricular hypertrophy: relation to beta-adrenergic receptor kinase-1 (betaARK1) in peripheral lymphocytes. J Hypertens. 22: pp. 1025-1032.
• Park, W. S., Ko,  J. H., Kim,  N., Son,  Y. K., Kang,  S. H., Warda,  M., et al. 2007. Increased inhibition of inward rectifier K+ channels by angiotensin II in small-diameter coronary artery of isoproterenol-induced hypertrophied model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27: pp. 1768-1775.
• Pozzi, A., Coffa, S., Bulus,  N., Zhu,  W., Chen,  D., Chen,  X., et al. 2006. H-Ras, R-Ras, and TC21 differentially regulate ureteric bud cell branching morphogenesis. Mol Biol Cell. 17: pp. 2046-2056.
• Remiao, F., Carmo,  H., Carvalho,  F. D., Bastos,  M.L. 2000. Inhibition of glutathione reductase by isoproterenol oxidation products. J Enzyme Inhib. 15: pp. 47-61.
• Rodrigo, C., Weerasinghe,  S., Jeevagan,  V., Rajapakse,  S., Constantine,  G. 2012. Addressing the relationship between cardiac hypertrophy and ischaemic stroke: an observational study. Int Arch Med. 5: p. 5.
• Schmidt, E. K., Fichelson,  S., Feller,  S. M. 2004. PI3 kinase is important for Ras, MEK and Erk activation of Epo-stimulated human erythroid progenitors. BMC Biol. 2: p. 12.
• Shin, E., Ko, K. S., Rhee, B. D., Han, J., Kim, N. 2014. Different effects of prolonged β-adrenergic stimulation on heart and cerebral artery. Integrative Medicine Research. 3(4): pp. 204-210.
• Tse, J., Powell,  J. R., Baste,  C. A., Priest,  R. E., Kuo, J. F. 1979. Isoproterenol-induced cardiac hypertrophy: modifications in characteristics of beta-adrenergic receptor, adenylate cyclase, and ventricular contraction. Endocrinology. 105: pp. 246-255.
• Yasuhara, S., Zhu, Y., Matsui,  T., Tipirneni,  N., Yasuhara,  Y., Kaneki,  M., et al. 2003. Comparison of comet assay, electron microscopy, and flow cytometry for detection of apoptosis. J Histochem Cytochem. 51: pp. 873-885.
• Zha, J., Harada,  H., Yang,  E., Jockel,  J., Korsmeyer,  S. J. 1996. Serine phosphorylation of death agonist BAD in response to survival factor results in binding to 14-3-3 not BCL-X(L). Cell. 87: pp. 619-628.
• Zimmer, H. G. 1997. Catecholamine-induced cardiac hypertrophy: significance of proto-oncogene expression. J Mol Med (Berl), 75 (1997), pp. 849-859.